US Pharm. 2016;41(12):38-41.
Paracetamol (in Europa als Paracetamol bekannt) ist eines der am häufigsten verwendeten oralen Medikamente zur Schmerz-und Fieberreduktion. Im Gegensatz zu typischen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln hat Acetaminophen nur eine geringe Wirkung auf die Cyclooxygenaseaktivität des Gewebes und scheint Analgesie zu erzeugen, indem die Schmerzschwellen erhöht werden, möglicherweise durch Hemmung des Stickoxidwegs, der von vielen Schmerzneurotransmitterrezeptoren aktiviert wird., Wenn es in richtigen therapeutischen Dosen verwendet wird, hat Paracetamol ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil; Seine Hauptnebenwirkung ist jedoch die Hepatotoxizität, die nach Überdosierung oder Missbrauch auftreten kann. Dies liegt daran, dass Acetaminophen in der Leber metabolisiert wird. In den Vereinigten Staaten ist die Acetaminophen-Toxizität die häufigste Ursache für akutes Leberversagen und die zweithäufigste Ursache für Leberversagen, das eine Transplantation erfordert.1
Eine Überdosierung von Paracetamol wird auch als Paracetamolvergiftung bezeichnet., Die American Association of Poison Control Centers nennt Acetaminophen eines der häufigsten Arzneimittel, das sowohl mit absichtlicher als auch mit unbeabsichtigter Vergiftung und Toxizität in Verbindung gebracht wird.1 Für die meisten Menschen ist es sicher, innerhalb von 24 Stunden 4.000 mg (4 g) Paracetamol einzunehmen. Eine versehentliche Überdosierung kann auftreten, wenn eine Person zu viel Paracetamol einnimmt, weil der Schmerz oder das Fieber nach der empfohlenen Dosis nicht nachlässt, oder wenn eine Person zu viele verschiedene Medikamente einnimmt, die Paracetamol enthalten. Dazu gehören Schlaftabletten und Medikamente gegen Erkältung, Grippe und Allergien., Darüber hinaus bleibt Paracetamol bei Pillen mit verlängerter Freisetzung länger im Körper.2
Der Jahresbericht 2014 des nationalen Giftdatensystems der American Association of Poison Control Centers wies 50.396 Einzelexpositionen gegenüber Paracetamol allein und 22.951 Einzelexpositionen gegenüber Paracetamol in Kombination mit anderen Arzneimitteln auf. Acetaminophen-Exposition allein führte zu 65 Todesfällen, und Acetaminophen-Kombinationen führten zu 42 Todesfällen.1
Dieser Artikel wird kurz die Geschichte, Sicherheitsprofil, klinische Präsentation und Behandlung von Paracetamol-Intoxikation überprüfen.,
Acetaminophen Geschichte und Profil
Als Acetaminophen 1947 auf den US-Markt eingeführt wurde, war es nur auf Rezept erhältlich. 1960 wurde sein Status in OTC geändert. Im Jahr 2011 wurde eine IV-Formulierung von Acetaminophen in den USA für stationäre Erwachsene und Kinder im Alter von >2 Jahren zugelassen.1
Acetaminophen oder N-Acetyl-p-Aminophenol (APAP) ist in mehr als 200 OTC-und verschreibungspflichtigen Medikamenten unter verschiedenen Marken-oder Handelsnamen erhältlich., Acetaminophen ist in einer Vielzahl von Formen erhältlich, wie Elixiere, Suspensionen, Tabletten (auflösbar und kaubar), Caplets, Kapseln und paraffinbasierten Rektalsuppositorien. In den USA werden>25 Milliarden Dosen jährlich in Form von 325-mg-und 500-mg-Immediate-Release-Tabletten und 650-mg-Extended-Release-Produkten verkauft, die zur Behandlung von Arthritis vermarktet werden. Kombinationsformulierungen wie Hydrocodon-Acetaminophen und Oxycodon-Acetaminophen gelten als kontrollierte Substanzen und erfordern eine Verschreibung.,3
Acetaminophen ist eines der am häufigsten verwendeten Medikamente zur Schmerz-und Fieberreduktion bei Kindern. Dies ist teilweise auf die Kontraindikation von aspirin bei pädiatrischen Patienten (Reye-Syndrom). Acetaminophen wird schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt (GI) resorbiert.
Eine Überdosierung von Paracetamol kann in jedem Alter auftreten. Bei Kindern im Alter von <1 Jahr kann es zu falschen Dosen von paracetamolhaltigen Medikamenten kommen. Eine versehentliche Vergiftung kann auch bei Kleinkindern und Kleinkindern mit unbeaufsichtigtem Zugang zu Medikamenten auftreten., Obwohl die Acetaminophen-Toxizität besonders häufig bei Kindern auftritt, sind die meisten schwerwiegenden und tödlichen Fälle bei Erwachsenen aufgetreten.3-5
Um das Potenzial für Acetaminophen-Toxizität in den USA zu reduzieren, wurden eine Reihe von pharmazeutischen regulatorischen Änderungen eingeführt. Im Jahr 2009 verlangte die FDA, dass Informationen über das Risiko einer Acetaminophen-induzierten Hepatotoxizität mit nicht verschreibungspflichtigen und verschreibungspflichtigen APAP-haltigen Medikamenten bereitgestellt werden. Darüber hinaus hat die FDA in Betracht gezogen, die empfohlene maximale Tagesdosis zu verringern.,3 Schließlich gab die FDA im Januar 2014 eine Erklärung heraus, in der sie darauf hinwies, dass verschreibungspflichtige Schmerzmittel, die >325 mg Paracetamol pro Tablette, Kapsel oder andere Darreichungsform enthalten, aufgrund des Risikos einer Leberschädigung nicht mehr verschrieben werden können.5
Die Forschung zeigt, dass Paracetamol auch potenziell tödliche Hauterkrankungen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose verursachen kann., Aus diesem Grund riet die FDA im August 2013, dass jeder, der eine Hautreaktion wie die Entwicklung eines Hautausschlags oder einer Blase hat, während der Einnahme von Paracetamol die Einnahme des Medikaments abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen sollte.3,5
Standard-und toxische Acetaminophen-Dosierungen
Für Kinder im Alter von <12 Jahren und / oder mit einem Gewicht von <50 kg beträgt die maximale Tagesdosis 75 mg/kg mit einer empfohlenen Dosierung von 10 bis 15 mg/kg alle 4 bis 6 Stunden nach Bedarf und nicht mehr als fünf Dosen pro 24-Stunden-Zeitraum., Aufgrund der Absorptionsunterschiede ist die gewichtsbasierte rektalsuppositorische Dosierung für Kinder höher (15-20 mg/kg pro Dosis) und verwendet das gleiche Zeitintervall wie für orales Acetaminophen.5
Bei Erwachsenen beträgt die minimale toxische Dosis von Paracetamol als einmalige Einnahme 7,5 bis 10 g; Die akute Einnahme von >150 mg / kg oder 12 g Paracetamol bei Erwachsenen gilt als toxische Dosis und birgt ein hohes Risiko für Leberschäden., Bei gesunden Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren beträgt die minimale toxische Dosis von Paracetamol als einmalige Einnahme 150 mg/kg, und eine akute Einnahme von ≥250 mg / kg birgt ein signifikantes Risiko für Paracetamol-induzierte Hepatotoxizität.5 Kinder, die >350 mg/kg einnehmen und nicht angemessen behandelt werden, haben ein hohes Risiko für schwere Hepatotoxizität.5
Klinische Darstellung und Laborbefunde
Da sich klinische Symptome einer Endorgantoxizität erst 24 bis 48 Stunden nach akuter Einnahme manifestieren, sind die meisten Patienten mit Paracetamophen-Überdosierung zunächst asymptomatisch., Dies macht den Zeitpunkt der Einnahme, die Menge und die Formulierung von Acetaminophen für die Diagnose der Lebertoxizität äußerst wichtig.3,5
Die klinischen Manifestationen der Acetaminophen-Toxizität sind typischerweise in vier Stadien unterteilt. Eine Zusammenfassung dieser Phasen finden Sie in TABELLE 1. Laborbefunde können je nach Grad der Hepatotoxizität variieren.3,5
Pathophysiologie
Acetaminophen wird hauptsächlich durch Konjugation in der Leber zu ungiftigen, wasserlöslichen Verbindungen metabolisiert, die im Urin ausgeschieden werden., Bei akuter Überdosierung oder wenn die maximale Tagesdosis über einen längeren Zeitraum überschritten wird, wird der Metabolismus durch Konjugation gesättigt und überschüssiges APAP wird oxidativ durch die CYP-Enzyme 2E1, 1A2, 2A6 und 3A4 zum hepatotoxischen reaktiven Metaboliten N-Acetyl-p-Benzochinon-Imin (NAPQI) metabolisiert.5,6
NAPQI hat eine extrem kurze Halbwertszeit und wird schnell mit Glutathion, einem Sulfhydrylspender, konjugiert und dann renal ausgeschieden., Unter Bedingungen einer übermäßigen NAPQI-Bildung oder einer etwa 70% igen Reduktion der Glutathionspeicher bindet NAPQI kovalent an die Cysteinylsulfhydrylgruppen hepatozellulärer Proteine und bildet NAPQI-Proteinaddukte. Es kommt zu einer Kaskade oxidativer Schäden und mitochondrialer Dysfunktion, und die nachfolgende Entzündungsreaktion führt zu einer hepatozellulären Verletzung und zum Tod.6 Daher ist die Produktion von NAPQI, die über einen ausreichenden Vorrat an konjugierendem Glutathion im Lebergewebe hinausgeht, mit hepatozellulären Schäden, Nekrosen und Leberversagen verbunden.,5
Das Gegenmittel gegen Paracetamolvergiftung, N-Acetylcystein (NAC), wird theoretisiert, um eine Reihe von Schutzmechanismen zu durchlaufen. Da NAC ein Vorläufer von Glutathion ist, erhöht es die Konzentration von Glutathion, die für die Konjugation von NAPQI verfügbar ist. NAC verbessert auch die Sulfatkonjugation von nicht metabolisiertem APAP, wirkt entzündungshemmend und antioxidativ und wirkt positiv inotrop.6
Darüber hinaus erhöht NAC die lokalen Stickoxidkonzentrationen und fördert den mikrozirkulatorischen Blutfluss, wodurch die lokale Sauerstoffzufuhr zu peripheren Geweben verbessert wird., Die mikrovaskulären Wirkungen der NAC-Therapie sind mit einer Abnahme der Morbidität und Mortalität verbunden, selbst wenn NAC bei etablierter Hepatotoxizität verabreicht wird.5
NAC ist maximal hepatoprotektiv, wenn es innerhalb von 8 Stunden nach akuter Einnahme von Paracetamol verabreicht wird. Wenn angezeigt, sollte NAC jedoch unabhängig von der seit der Überdosierung verstrichenen Zeit verabreicht werden. Es wurde gezeigt, dass eine Therapie mit NAC die Mortalitätsraten bei Patienten mit Leberversagen mit Spätpräsentation senkt, selbst wenn keine messbaren Serum-APAP-Spiegel vorliegen.,6
Diagnose
Die Bewertung einer IV-Acetaminophen-Überdosierung ähnelt der einer oralen Überdosierung.1 Da die antidotische Therapie am effektivsten ist, wenn sie innerhalb von 8 Stunden nach einer Einnahme eingeleitet wird, ist es wichtig, eine genaue Vorgeschichte der Zeit(en) der Einnahme, der Menge an Acetaminophen und der Formulierung von Acetaminophen zu erhalten. Dies verringert das Risiko einer Hepatotoxizität.2
Grundlage für die Diagnose und Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung ist die Serum-Paracetamol-Konzentration., Dies ist auch ohne klinische Symptome hilfreich, da sich diese Symptome verzögern. Das Rumack-Matthew-Nomogramm ist prädiktiv für mögliche Hepatotoxizität nach einmaliger, akuter Einnahme von Paracetamol.,zur Erleichterung der Diagnose werden Blutanalysen empfohlen:
• Alkalische Phosphatase
• Prothrombinzeit und internationales normalisiertes Verhältnis
• Glukosespiegel
• Nierenfunktionsstudien (Blutharnstoffstickstoff, Kreatinin)
• Lipase und Amylase (bei Bauchschmerzen)
• Salicylatspiegel (bei Patienten mit Verdacht auf Koingestanzen)
• Arterielles Blutgas und Ammoniak (bei klinisch kompromittierten Patienten)
• Serum-Ammoniakspiegel und CT-Scan des Gehirns bei Patienten mit psychischen Erkrankungen
* statusänderungen
Pharmakokinetik: Aufgenommenes Paracetamol wird schnell aus dem Magen und Dünndarm resorbiert., Die Serumkonzentration erreicht 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt. Therapeutische Ebenen sind 5 bis 20 µg/mL (33-132 µmol/L). Spitzenplasmaspiegel treten innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme einer Überdosis eines Präparats mit sofortiger Freisetzung auf. Die Einnahme einer Acetaminophen-Formulierung mit erweiterter Freisetzung kann zum Erreichen von Spitzenserumspiegeln führen >4 Stunden nach der Einnahme.8 Im Allgemeinen beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Acetaminophen 2 Stunden (Bereich 0,9-3,25 Stunden). Bei Patienten mit zugrunde liegender Leberfunktionsstörung kann die Halbwertszeit bis zu 17 Stunden nach der Einnahme anhalten.,
Behandlung
Die Bewertung und der Behandlungsansatz für eine IV-Acetaminophen-Überdosierung ähneln denen für eine orale Überdosierung.1 Die meisten Notaufnahmen beginnen sofort nach der Einnahme mit GI-Dekontaminationsmitteln. Aktivkohle wird verabreicht, wenn der Patient wachsam ist und innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme präsentiert. Orale Aktivkohle adsorbiert schnell Paracetamol.9 Dieses GI-Dekontaminationsmittel kann einen signifikanten Behandlungsvorteil bringen, wenn es innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme verabreicht wird, oder später, wenn es sich bei der Einnahme um ein Mittel handelt, das die Magenentleerung verzögert oder die GI-Motilität verlangsamt., Patienten mit Acetaminophen-Konzentrationen unterhalb der „möglichen“ Linie für Hepatotoxizität auf dem Rumack-Matthew-Nomogramm können nach medizinischer Klärung entlassen werden.9
Das Rumack-Toxizität-Nomogramm (oder Paracetamophen-Toxizität-Nomogramm) zeichnet die Serum-Acetaminophen-Konzentration gegen die Zeit seit der Einnahme, um eine mögliche Lebertoxizität vorherzusagen und dem Kliniker zu ermöglichen, zu entscheiden, ob mit der NAC-Behandlung fortzufahren ist. Es handelt sich um ein logarithmisches Diagramm, das nicht direkt mit der Einnahme beginnt,sondern ab 4 Stunden nach der Einnahme, nachdem die Absorption als wahrscheinlich gilt., Dieses Nomogramm ermöglicht die rechtzeitige Behandlung einer Überdosierung von Paracetamol. Im Allgemeinen weist eine Serumplasma-APAP-Konzentration von 140-150 mcg/ml nach 4 Stunden nach der Einnahme auf die Notwendigkeit einer NAC-Behandlung hin.7,10 NAC ist ungefähr 100% hepatoprotektiv, wenn es innerhalb von 8 Stunden nach einer akuten Paracetamolaufnahme verabreicht wird. NAC ist sowohl für die orale als auch für die IV-Verabreichung zugelassen.
NAC zum Einnehmen: Das von der FDA zugelassene Regime zur oralen Verabreichung von NAC (Mucomyst) lautet wie folgt: Verdünnen Sie die 20% ige Lösung 1:3 mit Cola, Orangensaft oder einem anderen Erfrischungsgetränk, um eine 5% ige Lösung herzustellen., Verwenden Sie innerhalb von 1 Stunde der Vorbereitung für eine Gesamtbehandlung von 72 Stunden.
IV NAC: Die IV-Formulierung von NAC (Acetadote) wird derzeit in vielen Notaufnahmen zur Behandlung der Einnahme von Acetaminophen eingesetzt. Die Verwendung der IV-Formulierung von NAC ist bevorzugt, wenn der Patient orales NAC aufgrund von Emesis nicht vertragen kann, das auf die ordnungsgemäße Anwendung von Antiemetika refraktär ist.11
Injektionslösung: Für die Beladungsdosis 150 mg/kg (maximal 15 g) in 5% iger Dextrose in Wasser (D5W) 200 ml verdünnen und über 60 Minuten ziehen lassen., Für die zweite Dosis 50 mg/kg (maximal 5 g) in D5W 500 ml verdünnen und über 4 Stunden ziehen lassen. Für die dritte Dosis 100 mg/kg (maximal 10 g) in D5W 1.000 ml verdünnen und über 16 Stunden ziehen lassen. Um eine Flüssigkeitsüberlastung bei Patienten mit einem Gewicht von <40 kg und bei Patienten mit Flüssigkeitsbeschränkung zu vermeiden, verringern Sie das Volumen von D5W proportional und entsorgen Sie den nicht verwendeten Teil.11
Lebertransplantation: Bei schwerer Hepatotoxizität, die zum Fortschreiten des Leberversagens führt, ist die Lebertransplantation der letzte Ausweg.,
Schlussfolgerung
Paracetamol kann bei Überdosierung tödlich sein, aber viele Menschen unterschätzen die potenziellen Gefahren dieses Medikaments. Die therapeutische Dosierung beträgt 10 bis 15 mg/kg pro Dosis bei Kindern und 325 bis 1.000 mg pro Dosis bei Erwachsenen mit einer maximal empfohlenen Tagesdosis von 80 mg / kg bei Kindern oder 4 g bei Erwachsenen. Die toxische Dosis variiert zwischen den Individuen, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sich die Toxizität aus einer Einzeldosis von <150 mg/kg bei einem Kind oder 7, 5 g bis 10 g bei einem Erwachsenen ergibt.,
Die ersten Manifestationen einer Paracetamolvergiftung sind oft mild und unspezifisch und sagen eine nachfolgende Hepatotoxizität nicht zuverlässig voraus. Acetaminophen wird schnell und vollständig aus dem GI-Trakt absorbiert. Die Serumkonzentrationen erreichen ihren Höhepunkt zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach einer oralen therapeutischen Dosis. Acetaminophen-induzierte Hepatitis ist akut im Auftreten und schreitet schnell voran. Daher ist die Messung der Serumacetaminophen-Konzentration bei Verdacht auf eine Überdosierung kritisch.,
Das Toxizitätsrisiko wird am besten vorhergesagt, indem der Zeitpunkt der Einnahme mit der Serumacetaminophen-Konzentration in Beziehung gesetzt wird. Therapeutische Serumkonzentrationen reichen von 10 mcg/ml bis 20 mcg / ml. Nach einer einzigen akuten Überdosierung eines Präparats mit sofortiger Freisetzung sollte 4 Stunden nach der gemeldeten Einnahme eine Serumacetaminophen-Konzentration gezogen werden. Wenn die Einnahme >4 Stunden vor der Präsentation erfolgte, sollte die Konzentration sofort gezogen werden. Das Niveau sollte gemäß dem Rumack-Matthew-Nomogramm bewertet werden, um die Notwendigkeit einer Behandlung mit NAC zu bestimmen.,