US Pharm. 2019; 44(4): HS-9-HS-12.
abstrakt: Clostridium difficile je patogen, o kterém je známo, že způsobuje průjem a kolitidu. Pokud není řádně léčena, může se opakovat, stejně jako pokrok v život ohrožujících podmínkách, jako je toxický megakolon a selhání multiorganu. Aktualizace pokynů vydané v roce 2018 odrážejí významné změny v léčbě infekce C difficile (CDI). Metronidazol se již nedoporučuje jako léčba první linie pro dospělé; nyní se doporučuje perorální vankomycin a fidaxomicin., Současné pokyny doporučují transplantaci fekální mikrobioty u pacientů s více recidivami CDI, u kterých léčba antibiotiky selhala. Ukázalo se, že zapojení lékárníků do programů péče o antibiotika významně snižuje nemocniční míru CDI.
Clostridium difficile, také známý jako C difficile je gram-pozitivní, sporulující bakterie známo, že způsobují průjem a kolitida. Závažné případy mohou vést k sepse, pseudomembranózní kolitidě, toxickému megakolonu a multiorgánovému selhání., CDC odhaduje, že CDC každoročně postihuje půl milionu lidí a 20% postižených se může znovu nakazit.1 uvádí se, že 1 z 11 lidí starších 65 let zemřelo na infekci C difficile související se zdravotní péčí (CDI) do jednoho měsíce od diagnózy.1 rizikové faktory pro C difficile zahrnují použití antibiotik, věk starší 65 let, nedávné hospitalizace, oslabený imunitní systém a předchozí CDI nebo známá expozice.Spory 1-3
C difficile se šíří fekálně-orální cestou, kontaktem z ruky do ruky a vzdušným rozptýlením životního prostředí v nemocnicích., Příznaky CDI se obvykle objevují krátce po použití antibiotik, přičemž riziko trvá až 90 dní.2 nejvyšší riziko CDI se vyskytuje během a v prvním měsíci po expozici antibiotiky. Rozšířené užívání antibiotik a použití více antibiotik dále zvyšují riziko CDI. Chemoterapie, gastrointestinální chirurgie a použití léků potlačujících kyselinu, jako jsou inhibitory protonové pumpy nebo blokátory histaminu – 2, jsou také rizikovými faktory.,2,4
Příznaky CDI patří průjem s volné, vodnaté stolice, nebo častější stolice několik dní; horečka; žaludek, citlivost nebo bolest; ztráta chuti k jídlu, a nevolnost. Použití makrolidových antibiotik, včetně clindamycin, cefalosporiny třetí a čtvrté generace, peniciliny, fluorochinolony, karbapenemy jsou často spojené s CDI. Použití antibiotik potlačuje normální střevní mikrobiotu a umožňuje vzkvétat.4
c difficile produkuje dva toxiny schopné vyvolat kolitidu: enterotoxin (toxin A) a cytotoxin (toxin B). Toxin A je silnější., Toxiny spouštějí neutrofily, což způsobuje zánět sliznice, buněčnou nekrózu a zvýšenou peristaltiku a propustnost kapilár, což vede k průjem a kolitidě. Severoamerická gelová elektroforéza typu 1 (NAP 1) kmene C difficile byla spojena s těžkými ohnisky v Severní Americe a Evropě. NAP 1 je hlášeno, že produkuje binární toxin, 16krát více toxinu A a 23krát více toxinu B než jiné kmeny.5
diagnóza CDI
u pacientů se třemi nebo více neformovanými, nevysvětlitelnými a novými stolicemi za 24 hodin by měla být testována na CDI.,4 C difficile může být diagnostikován detekcí toxinu a a/nebo toxinu B ve vzorku stolice. Stolička toxin test by měl být použit jako součást vícestupňové algoritmus s glutamát dehydrogenázy (GDH) a toxinů; GDH plus toxin, rozhodoval o test amplifikace nukleových kyselin (NAAT); nebo NAAT plus toxin, spíše než NAAT sám. Enzymová imunotest (EIA) se také používá k detekci toxinu a nebo toxinu B.EIAs jsou výhodné, protože mají rychlou dobu obratu. GDH rychle detekuje přítomnost C difficile ve vzorcích stolice, ale nemá schopnost detekovat produkci toxinů., Enzymově vázané imunosorbentní testy (ELISA) na toxin a nebo toxin B také poskytují rychlou dobu obratu a vysokou specificitu.4,5
Zpracování
V únoru roku 2018, Infekčních Chorob Society of America (IDSA) a Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) vydala aktualizaci v klinické praxi pokyny pro CDI u dospělých a dětí, která zahrnovala nové doporučení.4 největší změna oproti předchozím pokynům zahrnuje počáteční léčbu CDI.
Metronidazol se již nedoporučuje jako léčba první linie u dospělých., Perorální vankomycin a fidaxomicin jsou nyní podporovány jako možnosti první linie pro nezávažné i těžké počáteční epizody CDI. Tato změna vyplývá z důkazů, že každá z těchto možností zajišťuje řešení příznaků a trvalé rozlišení jeden měsíc po léčbě. Metronidazol se doporučuje pouze v případě, že pacienti nejsou schopni získat nebo být léčeni perorálním vankomycinem nebo fidaxomicinem. Vzhledem k riziku neurotoxicity je třeba se vyhnout opakovaným nebo prodlouženým léčebným kurzům., Pacienti s fulminantním CDI by měli dostávat vankomycin 500 mg 4krát denně v kombinaci s IV metronidazolem. U rekurentních CDI by se metronidazol neměl používat. Pokud byl metronidazol použit pro počáteční léčbu, pacienti by měli dostávat perorální vankomycin. Pokud byl jako počáteční léčba použit vankomycin, může být vankomycin podáván znovu, ale jako zúžený a pulzní režim nebo může být použit fidaxomicin.
při druhém nebo následném opakování mohou být pacienti léčeni perorálním vankomycinem, fidaxomicinem nebo fekální transplantací., Pokyn nedoporučuje prodloužení léčby CDI mimo doporučenou léčbu samozřejmě ani nedoporučuje restartování CDI léčba empiricky pro pacienta, který vyžaduje pokračování antibiotické terapie. Tabulka 1 uvádí doporučení léčby z aktualizovaných pokynů pro rok 2018.4
Vankomycin
Vankomycin je glykopeptidová, který inhibuje syntézu bakteriální buněčné stěny blokováním glykopeptidová polymerace prostřednictvím vazby na d-alanyl-d-alanin část buněčných stěn předchůdce., Vankomycin se podává perorálně k léčbě CDI a je minimálně systémově absorbován, aby se dosáhlo vyšších koncentrací v tlustém střevě. Nežádoucí účinky perorálního vankomycinu zahrnují bolest břicha, dysgeusii, nevolnost, bolest hlavy, plynatost a periferní edém.6,7
Fidaxomicin
Fidaxomicin (Dificid) je makrolidové antibakteriální lék, který je baktericidní proti C difficile in vitro inhibuje syntézu RNA pomocí RNA polymerázy; byl schválen v Květnu 2011. Je indikován pro dospělé ve věku 18 let a starší pro léčbu průjmu spojeného s C difficile., Snížit rezistentních bakterií a zachovat účinnost, fidaxomicin by měl být používán pouze k léčbě infekcí, které jsou buď prokázáno, nebo podezření, že je způsoben tím, C difficile. Doporučená dávka je 200 mg perorálně dvakrát denně po dobu 10 dnů s jídlem nebo bez jídla.
schválení FDA bylo založeno na dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích neinferiority, které srovnávaly fidaxomicin s vankomycinem. Primárními výsledky byla rychlost klinické odpovědi na konci léčby na základě zlepšení průjmu nebo jiných příznaků a trvalé klinické odpovědi 25 dní po ukončení léčby., Oba koncové body byly dosaženy, aby se ukázalo, že fidaxomicin je neinferior k vankomycinu. Hlášené nežádoucí účinky zahrnují nevolnost, zvracení, bolest břicha, gastrointestinální krvácení, anémii a neutropenii.8,9
Rifaximin
Rifaximin inhibuje syntézu bakteriální RNA vazbou na bakteriální DNA dependentní RNA polymerázu. Rifaximin se doporučuje v pokynech jako doplňkový léčebný režim po vankomycinu u pacientů s rekurentním CDI. To není absorbován, a proto má
minimální systémové účinky, ale existují obavy týkající se možného odporu s rifaximin použití., Hlášené časté nežádoucí účinky zahrnují závratě, únavu a nevolnost.4,6,10
Metronidazol
Metronidazol je nitroimidazolových, že interaguje s DNA způsobit ztrátu spirálové struktury DNA a pramen rozbití což má za následek inhibici syntézy proteinů a buněčné smrti u citlivých organismů. Perorální Metronidazol je 100% biologicky dostupný. Existuje však nízká koncentrace léků v místě infekce v důsledku systémové absorpce, o které se předpokládá, že přispívá ke snížení účinnosti ve středně závažných a závažných případech CDI., Hlášené nežádoucí účinky zahrnují bolest hlavy, nevolnost, kovovou chuť, závratě a bolest břicha.6,11
Fekální Mikroflóry Transplantaci
aktuální guidelines doporučují fekální mikroflóry transplantace u pacientů s více opakováními CDI, u nichž léčba antibiotiky selhala. Odhaduje se, že gastrointestinální trakt má více než 160 bakteriálních druhů, přičemž většina sídlí v tlustém střevě. Vzhledem k tomu, že antibiotika potlačují růst normálních střevních bakterií, patogeny jako C difficile mohou proliferovat., Butyrát je mastná kyselina s krátkým řetězcem (SCFA), která je produkována bakteriemi, které mají tendenci být vyčerpány v CDI. SCFA je důležitá pro výrobu energie, imunitní funkci a normální růst střevních mikrobů. Rekurentní CDI také snižuje Bacteroidety a Firmicutes, které jsou dominantní střevní flórou. Reimplantace těchto kmenů bakterií přes fekální transplantaci od zdravých jedinců může obnovit normální biologickou rozmanitost střev. Průměrná míra vyléčení recidivujících CDI je u fekální transplantace 91% až 96%., V literatuře byly hlášeny různé způsoby podávání, včetně nasogastrického podání, rektálního klystýru, kolonoskopického podání a perorálních přípravků zmrazených fekálních mikrobiálních transplantačních kapslí.2,4
doplňková terapie
Bezlotoxumab (Zinplava), lidská monoklonální protilátka, která se váže na C difficile toxin B, byla schválena v říjnu 2016. Je indikováno ke snížení recidivy CDI u pacientů ve věku 18 let nebo starších, kteří dostávají antibakteriální léčbu CDI a jsou vystaveni vysokému riziku recidivy CDI., Tento lék byl nedávno schválen Po dokončení aktualizovaných pokynů, a proto bude zahrnut do budoucích aktualizací pokynů.12-14
Bezlotoxumab není indikován k léčbě CDI, protože není antibakteriálním léčivem a měl by být používán pouze ve spojení s antibakteriální léčbou. Bezlotuxumab inhibuje vazbu toxinu B a zabraňuje jeho účinkům na savčí buňky. Neváže se na toxin C difficile a. doporučená dávka je 10 mg/kg jako IV infuze po dobu 60 minut.,13
FDA schválení, byl založen na dvou studiích fáze 3, UPRAVIT i a II. Oba studií, které zahrnovaly více než 1 000 pacientů ve více zemích a byla provedena jak v nemocnici a ambulantní. Primární výsledek byl hodnocen během 12 týdnů po podání léku ve studii. V obou UPRAVIT i a II, CDI opakování byla nižší s bezlotoxumab než s placebem u skupiny pacientů s předchozí epizody CDI, infekce s BI/NAP1/027 napětí, závažné CDI, věk 65 let a starší, a osobám se sníženou imunitou. Nežádoucí účinky zahrnovaly nevolnost, pyrexii a bolesti hlavy., U pacientů s anamnézou městnavé srdeční selhání (CHF), srdeční selhání došlo v 12,7% bezlotoxumab ošetřených pacientů ve srovnání s 4,8% v placebové skupině. Pacienti léčení bezlotoxumabem měli také vyšší úmrtnost ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Proto u pacientů s anamnézou CHF by měl být bezlotoxumab vyhrazen pro použití, pokud přínosy převažují nad riziky.,12-14
Role Lékárníka
Jedním z hlavních rizikových faktorů pro rozvoj CDI je používání antibiotik, tak lékárníci mohou hrát zásadní roli při minimalizaci rizika pro pacienta prostřednictvím antimikrobiální správcovství. Rychlé zahájení a podávání antibiotik prokázaly snížení morbidity. Odhaduje se však, že 20% až 50% všech antibiotik předepsaných v amerických nemocnicích je zbytečné nebo nevhodné. Nejen, že nevhodné používání antibiotik přispívá k rezistenci na antibiotika, ale také zvyšuje potenciál pro nežádoucí účinky pacienta, jako je CDI., Lékárník zapojení v antibiotické stewardship programy, optimalizuje léčbu infekcí, přes výběr vhodných antibiotik a de-eskalace léčby, kdy je to použitelné, a to bylo prokázáno, že výrazně snížit nemocnici sazby z CDI.15
lékárníci jsou také schopni zajistit vzdělávání pacientů, aby se zabránilo šíření CDI. Pacienti by měli být vzdělaní, aby si umyli ruce mýdlem a vodou pokaždé, když používají koupelnu a vždy před jídlem. Každý, kdo se stará o pacienta infikovaného CDI, by měl přijmout preventivní opatření, jako je použití šatů a rukavic, aby se zabránilo šíření., Doma by pacienti s průjmem CDI měli pokud možno používat samostatnou koupelnu. Povrchy lze vyčistit směsí bělidla a vody.16
Podle zbývajících vědomi léčby aktualizace, jako jsou ty v SHEA/IDSA 2018 pokyny, lékárníci může také pomoci dalších poskytovatelů zdravotní péče při provádění vhodná terapie tohoto potenciálně život ohrožující patogenu.