genetika deprese: úspěšné genomu-široký sdružení studie zavést nové výzvy

S nedávné GWAS úspěchy identifikace více než 80 replikovány loci, další vlna výzev pro genetické studie deprese přicházejí do popředí.

Výzva 1., Stanovení priorit pravděpodobné příčinné geny pro funkční návaznosti

důležitou charakteristikou GWASs je, že zjištěné varianty pouze vlajky genomových regionů, aniž by nutně poskytuje přímý odkaz na základní biologické mechanisms21. Kromě toho, identifikovat varianta nemusí být (přímo) kauzální fenotyp zájem, ale na jiné fenotypy, které jsou silně spojeny s fenotypem zájmu, včetně komorbidními podmínky a středně pokročilé rysy v příčinné cesta vedoucí ke konečnému výsledku., Kromě toho, vliv velikosti jednotlivých genetických variant jsou obvykle velmi malé (i když to nevylučuje, že vliv velikosti na v současné době znám mikro-biologické fenotypy vyšší v povodí mohou být velké)22. Celkově vzato, výběr nejslibnějších signálů a objev jejich funkčních důsledků představují velkou výzvu. Vzhledem k nákladům a obtížím při provádění funkčních studií je velmi důležité upřednostnění pravděpodobných kauzálních genů. Pro přibližně 80 + deprese loci je to impozantní úkol., Dosud byly hlavními strategiemi analýzy bioinformatiky.

jemné mapování identifikovaných lokusů se obvykle používá jako první krok k omezení „důvěryhodného souboru SNP“, který pravděpodobně zahrnuje kauzální variantu(varianty) odpovědnou za pozorované signály GWAS. Transetnické rozdíly v nerovnováze vazeb mohou být použity ke zlepšení jeho rozlišení23. Nicméně, s výjimkou SBÍHAJÍ studie opakovaně depresi Han Čínských žen, deprese GWASs byly omezeny na osoby Evropského původu. Proto je zapotřebí více GWASs v jiných etnických skupinách, aby se usnadnilo jemné mapování úsilí., Dále bioinformatická post-GWAS následné analýzy využít skutečnosti, že existují pouze dvě biologické mechanismy, které mohou vysvětlit, pravda, SNP–fenotyp sdružení: (1) SNP může změnit aminokyselin kódování (tj. nonsynonymous SNP) mění strukturu bílkovin a potenciálně jeho funkce, případně; (2) to může mít svůj fenotypový účinek prostřednictvím ovlivňování exprese genu., Proto, bioinformatická post-GWAS potrubí bude kontrolovat, zda GWAS signály budou ve vysoké vazebné nerovnováhy s nonsynonymous Snp v okolních genů a použití veřejně dostupných vyjádření Kvantitativní Znak Loci (eQTL) prostředky z příslušných tkání, např. mozku (GTEx, Braineac) nebo plné krve pro kontrolu, které Snp v určených lokusů jsou také spojeny s genem expression24.

nedávné nástroje integrují důkazy z gwas s daty eQTL v rámci Mendelovy randomizace umožňující přiřazení pravděpodobné kauzality genů v loci25,26,27., V Mendelovské randomizace přístup je založen na skutečnosti, že sekvence DNA je pevná, což znamená, že kauzalita může pouze průtok v jednom směru, což umožňuje využití genetických markerů jako instrumentální proměnné. S příchodem GWAS a nedávným výbuchem ve variantě discovery byl tento jednoduchý nápad aplikován na velký efekt28. Používá se zejména ke zkoumání kauzality korelovaných fenotypů a původu genetických korelací (viz také výzva 4)., Ale může být také použit k prozkoumání kauzální role genů v identifikovaných genetických lokus pro fenotyp zájmu25.

Mendelova randomizace ve své nejzákladnější podobě je shrnuta na obr. 2, Kde je zkoumán příčinný vztah mezi expozicí (např. obezitou) a výsledkem (např. depresí) (asociace 1 na obr. 2) Použití genetických variant známých pro ovlivnění expozice (obezita) (asociace 2) jako instrumentální proměnné odhadem asociace mezi genetickými variantami a výsledkem (deprese) (asociace 3)27.,

Mendelovské randomizace má tři důležité předpoklady (viz Obr. 3). Za prvé, genetické varianty by měly mít robustní a silný vztah k expozici (a). Za druhé, varianty nesmí být spojeny s faktory, které narušují souvislost mezi expozicí a výsledkem (b)., Za třetí, genetické markery expozice ovlivňují výsledek pouze jejich účinkem na expozici a nikoli jinou cestou (c). Ačkoli poslední dva předpoklady je těžké prokázat, v poslední době bylo vyvinuto mnoho analýz citlivosti Mendelovy randomizace, které jsou méně závislé na těchto assumptions29.

Další bioinformatická analýza zkoumat, zda geny v rámci GWAS loci jsou přednostně vyjádřeny v určitých tkáních nebo obohacený v určitých sítí a cest, a zda se tyto geny jsou cíle stávajících (např. psychiatrických) medications22,30. Jednoznačný důkaz základních mechanismů bude nakonec muset pocházet z funkčních studií, jako je ta, která vykazuje roli v prořezávání synapse pro Gen C4A u schizofrenie31., Rozvoj a zvyšování propustnosti testů na bázi buněk nebo zvířecích modelů pro zkoumání mnoha gwas loci pro funkci bude jednou z hlavních výzev pro nejbližší budoucnost.

výzva 2. Při hledání vzácných a běžnějších variant

vzhledem k vztahu mezi velikostí vzorku a počtem zjištěných lokusů lze očekávat, že větší velikosti vzorku identifikují další lokusy. Ty budou zahrnovat běžné varianty s (i) malými (er) účinky a pravděpodobně vzácnými variantami středně až velkého účinku, i když jejich role v depresi je v současné době neznámá., Stručná historie gwassu, například schizofrenie, podporuje očekávání, že s většími velikostmi vzorků lze objevit vzácné varianty. Obecně platí, že příspěvek vzácné varianty silný účinek má tendenci být větší, pro počátek, vysoce dědičné, těžké (např. vývojových poruch, včetně schizofrenie) poruchy a menší pro poruchy, které jsou méně dědičné, méně závažné a s pozdějším nástupem, jako depression30. To však nevylučuje roli vzácných variant v depresi.,

Podpora, že vzácné varianty mohou hrát roli v depresi, pochází také z velkého množství složitých rysů mimo psychiatrii, zejména lidské výšky33, 34. Některé vzácné varianty (menší alely frekvence 0,8–2,1%) měly velké účinky, což znamenalo 2 cm rozdíl ve výšce. Vysvětlený rozptyl genetických variant je jednoduchá funkce Jak velikosti efektu, tak MAF. Jako takový, navzdory jejich mnohem větší velikosti účinku, vzácné genetické varianty spojené s výškou vysvětlují v průměru podobné množství variací na populační úrovni jako běžné varianty., Mnohem nižší velikost efektu běžných variant je „kompenzována“ jejich mnohem vyšší frekvencí.

Naštěstí, nákladné celého genomu nebo exome sequencing nemusí být nutné najít vzácné varianty, jak velký GWAS velikosti vzorku milionu osob nebo více, přičíst velmi velké přiřazených referenčních vzorků nabídne dostatečné rozlišení a výkon v rozsahu nízkých frekvencí a jsou nyní stále více feasible35,36., Kromě toho může být silná fenotypová a genetická korelace mezi depresí a jinými duševními poruchami využita ke zlepšení síly a identifikaci dalších běžných i nových vzácných variant deprese.16.

výzva 3., Stanovení genetické architektury deprese

Zpočátku, GWASs komplexní rysy ovládat z jednoduchého časté onemocnění–nejčastější varianta (CDCV) model, tvrdí, že mírné množství (<100) genových variant střední frekvence (MAF > 5%), malý-k-střední účinek (NEBO > 1.5) účet pro dědivosti znaku. Výsledky nedávných studií gwas o složitých vlastnostech, včetně výšky, ukázaly, že tento model CDCV je pro většinu typů komplexních traits37,38,39 špatný., dědičnost je vzhledem k velkému množství vzácných variant s poměrně velký-efekty (včetně „copy number variants“), (iii) broad-sense dědivosti model, za předpokladu, že kromě aditivní účinky běžných variant, dědičnost je vzhledem k vzácné varianty, non-aditivní GxG (dominance, epistáze) a interakce GxE stejně jako epigenetické účinky, a (iv) omnigenic modelu hypotézu, že genetická architektura komplexu rysy se vyznačuje velmi velké množství periferních, obecnější geny a omezený počet „core“ genů, předpokládá, že více onemocnění specific37,40.,

kromě dosud nezjištěných příležitostných vzácných variant může infinitezimální model poskytnout dobrou aproximaci pro vysoce polygenní poruchu, jako je deprese. Pokud jde o non-aditivní GxG a interakce GxE, rozhodující důkazy chybí, neboť k dnešnímu dni GWASs nebyly navrženy a poháněl k detekci GxG a interakce GxE, ani deprese, ani pro jiné duševní poruchy nebo výška. Nedávné studie nebyly schopny prokázat značný vliv dominance pro širokou škálu složitých traits41., Předchozí pokusy o studium GxE na základě genes42 jediného kandidáta, 43 jsou nyní nahrazeny použitím polygenních rizikových skóre(např. 44,45). což může nabídnout větší příslib pro detekci interakce GxE, ačkoli polygenní skóre rizika poskytne pouze obecnou míru genetické náchylnosti k depresi, která přímo nenaznačuje základní mechanismy., Kromě toho, použití polygenní skóre rizika zanedbávají možnost, že vliv interakce GxE není konzistentní napříč různými geny nebo drah; některé genetické cesty, mohou vykazovat interakce GxE ale ostatní možná ne, nebo v opačném směru. Nicméně je pravděpodobné, že tyto studie interakcí budou nakonec úspěšné, například „nepřímé“ důkazy o podstatných interakcích GxE mezi osobnostními rysy a environmentálními expozice46,47., Pokud jde o omnigenic model, Wray a kolegové nedávno tvrdil, že, i když intuitivně lákavá, není dostatek empirických důkazů pro existenci jeho předpokládali core genes18.

bez ohledu na správný model genetické architektury si musí rezervovat čestné místo pro vlivy prostředí., Kromě výše zmíněné interakce, dva epidemiologická pozorování podporu podstatnou součást životního prostředí v etiologii deprese: i když deprese lze nalézt všude, významné národní a regionální rozdíly v prevalenci existují3,48. Vzhledem k nakonec Subjektivní povaze procesu měření jsou tyto rozdíly prevalence těžko interpretovatelné. Kromě toho, silné účinky na riziko deprese byly dokumentovány pro dlouhodobé obtíže (např.,, péče o dementing partnera, přetrvávající nezaměstnanost, obětí chronické šikana), které kromě mírné deprese riziko, že stresující životní události (např. akutní onemocnění dítěte, ať se přítel)46,49,50,51. Ta krátkodobé faktory jsou obvykle myšlenka hrát roli v načasování deprese nástup tlačí vnímavých jedinců přes diagnostický práh. I když tyto účinky na životní prostředí částečně odrážejí genetické pozadí deprese (tj.,, Gen-životní prostředí korelace); oni jsou nicméně pravděpodobné, že mají navíc, přísada, příspěvek k, stejně jako interakce s, genetické riziko při vysvětlování deprese fenotypu.

výzva 4. Genetická pleiotropie a odhalování kauzálních vztahů s jinými rysy

Pleiotropie je fenomén, kdy genetická varianta ovlivňuje dvě nebo více fenotypů52. V souladu s vysokou komorbiditou u duševních poruch ukazují nálezy GWAS také podstatné genetické překrytí, i když jejich rozsah byl možná nečekaný., Genetické korelace založené na SNP (rg) mezi depresí a jinými duševními poruchami jsou podstatné14. Pleiotropie není specifická pro psychiatrii a byla také prokázána mezi depresí a somatickými stavy14,54,55.

část genetických korelací může pocházet z překrytí symptomů/diagnostik, komorbidity nebo může být dokonce artefaktem diagnostické misclasifikace. To je užitečné rozlišovat mezi heterogenita vzhledem k různým příznakem vzory, které všechny splňují MDD diagnostická kritéria a heterogenita vzhledem k komorbidity s jinými duševními poruchami, běžný jev., Genetické korelace mohou také odrážet společnou příčinu. Například, prakticky všechny duševní poruchy zahrnují citlivost na stresové situace, což je důvod, proč individuální rozdíly v hodnocení a zvládání stresující zážitky mají vliv na závažnost jejich projev. Tato podobnost naznačuje, že genetické varianty, které ovlivňují hodnocení a zvládání se mohou objevit v GWASs tyto duševní poruchy, i když jsou v nejlepším v příčinné podílí obecný způsob, není nezbytně součástí specifické poruchy patofyziologie., V modelu povodí jsou tyto varianty související se sdíleným hodnocením nebo výkonným fungováním pravděpodobně umístěny relativně proti proudu, s mnoha konflikty po proudu. Vyšší hierarchická pozice umožňuje“ snadnější “ zapojení do více fenotypů než varianty více po proudu.

unikátní funkce genetického oproti klasické epidemiologické sdružení, které pomáhá v odhalení kauzality je, že confounders (nebo třetí proměnné), které ovlivňují jak genetické markery a výsledek fenotypy neexistují (DNA je opraveno)., Mendelovské randomizace tak může být také použita, aby se zbavili příčin korelované znaky pomocí genetických markerů k rozlišení mezi alternativní kauzální vysvětlení jako je reverzní příčinných souvislostí a sdílené causes56. Důležitým požadavkem pro efektivní Mendelovské randomizace je dostupnost dostatečného počtu genetických markerů spojených s expozicí jako jejich kombinovaný účinek určit sílu instrumentální proměnné. To znamená, že rozlišování kauzality mezi depresí a souvisejícími rysy pomocí Mendelovy randomizace bylo možné teprve nedávno., Pokračující objev další genetické varianty pro deprese bude důležité zlepšit jejich sílu jako instrumentální proměnné, a tedy sílu Mendelovské randomizace analýz za účelem rozlišení mezi alternativní kauzální spoje, čímž poskytuje čerstvé stopy na staré otázky.

výzva 5. Uzavření“heritability gap“

genetické varianty zjištěné GWAS obvykle vysvětlují pouze zlomek celkové dědičnosti rodiny – nebo dvojče. To se stalo známým jako chybějící problém dědičnosti nebo dědičnost gap41, 57., Nedávno zavedená metodika nyní také umožňuje výpočet SNP-nebo chip-based dědičnost (h2SNP), což je podíl fenotypové rozptylu společně účtovány všemi variantami na standardním čipu GWAS. h2SNP poskytuje horní mez odhad genetických účinků, které by mohly být detekovány (dobře poháněné) GWAS58. Zbytek je pravděpodobně způsoben vzácnějšími a strukturálními variantami, které donedávna nebyly zachyceny běžnými poli gwas35., Nejnovější PGC deprese GWAS odhadů to h2SNP na ~9%, což je jen asi čtvrtina dědivosti na základě dvoulůžkových a rodinných studií ~35%. Nicméně, chyba měření a různorodost ve fenotypu definice mezi jednotlivými PGC kohorty může částečně vysvětlit rozdíl v dědivosti jako SBÍHAJÍ studie zjistila h2SNP mezi 20 a 29% v rámci své skupiny pečlivě hodnoceny ženy s časným nástupem opakující se deprese.,

Další část dědivosti mezery mohou být připisovány potenciálně nafouknuté dvojče odhady dědivosti způsobené genu společnou (C) (nebo sdílené) prostředí (GxC) interactions45. To znamená, že genetické účinky závisí na environmentálních faktorech sdílených dvojčaty, které vyrůstají ve stejné rodině, ale nikoli nesouvisejícími jedinci ve vzorcích GWAS. Statistických modelů používaných ve dvoulůžkových studiích odhadnout twin-založené dědivosti plně atribut společný účinek (GxC) na genetickou složku, což zkresluje odhady dědivosti a snížení příspěvku sdíleného prostředí., Vysvětlení GxC „řeší“ nejen (část) propast dědičnosti, ale také paradox sdíleného prostředí. Tento paradox se vztahuje na zdánlivý rozpor, který, na rozdíl od epidemiologických studií, statistických modelů používaných ve dvoulůžkových studiích obvykle najít téměř žádné sdílené environmentální variance zatímco mnoho (distální) environmentální rizikové faktory jsou společné dvojčat v jedné rodině, např. chudoba, nestabilita rodiny, zanedbávání dítěte, okolí stresory, menšinový status, SES59., Jak zdůraznil Uher a Zwicker45, tento paradox zmizí, když si uvědomíme, že dopad těchto sdílené environmentální faktory závisí na vlastnostech sdílených ve větší míře u monozygotních než dizygotická dvojčata, tj. genetické varianty.

rozdíl mezi dědivosti vysvětlil GWAS identifikovaných variant a h2SNP má také více vhodně nazval „skryté“ dědivosti jako budoucí větší GWASs očekává se, že odhalit další signály ještě skryté v šumu., Kromě toho, nová generace hustší a lepší-imputované GWAS pole se očekává, že zachytit více vzácné a konstrukčních variant, které zvýší h2SNP a snížit jeho náskok celkem (potenciálně nadsazené) (rodina a twin-based) heritability35,57.

výzva 6., Snížení fenotypová heterogenita

hlavním úkolem je identifikace genetických variant, které jsou v příčinné podílí MDD a to je zhoršena minimální fenotypizační (na základě několika příznaků), které, jak se nedávno ukázalo, může přinesly případech nereprezentativní MDD, které jsou obohaceny o lidi „s non-specifické sub-klinické příznaky deprese a deprese sekundární komorbidní onemocnění“60.,

tradičně byly endofenotypy deprese používány v naději, že by to zkrátilo vzdálenost mezi geny a fenotypem a následně snížilo genetickou heterogenitu. K dnešnímu dni se očekávání nenaplnila, protože použité endofenotypy byly geneticky ne méně složité. Nicméně, nedávno zjištěné genetické signály mohou poskytnout nový vhled do hlubších patofyziologických drah a sítí, poskytující indicie, na vhodnější méně složité endophenotypes (mikro-biologické fenotypy), které jsou na vyšší úrovni v povodí model a tedy blíže k genech., Konstrukty hodnocené prostřednictvím plnění úkolů, jako je citlivost na odměnu a zkreslení pozornosti, mohou mít potenciální užitečnost jako endofenotypy, pokud jsou spojeny s genetickými signály. Vzhledem k jejich transdiagnostickému významu mohou také představovat další poruchy, při kterých jsou tyto mechanismy aktivní.

Někteří tvrdí, že jiná cesta vpřed spočívá v redukci fenotypová heterogenita, zaměřením se na konkrétní podtyp jako je brzký nástup opakující melancholia nebo konkrétní symptom cluster9., Jiní věří, že širší přístup fenotypu poskytne více sledovatelnému cíli genetických studií, protože to identifikuje více signálů11. Zjištění konsorcia CONVERGE založené na velikosti vzorku, která byla mnohem menší než druhá nedávná deprese GWASs naznačuje, že hloubkové fenotypování se může vyplatit9. Kromě vysoce kvalitního měření deprese se tato studie zaměřila na recidivující těžkou depresi, která může být geneticky homogennější., Konvergovat se však lišilo v dalších aspektech od ostatních MDD GWASs, včetně čínského vzorku, zaměření na ženy, a analytický přístup. Nemůžeme vyloučit, že tyto rozdíly přispěly k úspěchu CONVERGE.

zdá se, že nedávné úspěchy GWASs se širokými fenotypy deprese a neuroticismu61 podporují široký přístup vlečných sítí13. Ale všimněte si, že fenotyp šíři vztahuje více hluku, protože pravděpodobnost, že zjištěné lokusy nejsou zapojeny do fyziologie fenotyp zájem se zvyšuje s šíři (viz Výzva 4).,

na rozdíl od širší mírnější depresivní stavy, další klinicky rozpoznatelné „podtypy“ deprese, včetně brzy-počátek opakující se deprese a další vážné podtypy melancholický, bipolární a psychotická deprese může být také méně heterogeneous62,63,64. Je také důležité mít na paměti, že i vysoce homogenní subtypy definované behaviorální příznaky jsou stále umístěny nízko v povodí model a zůstat multifaktoriální, s několika základní etiologické cesty, i když mohou být méně geneticky heterogenní, než všechny „prohlubně“ koncentrovaný spolu.,

mohou být zapotřebí nové přístupy zlepšující fenotypovou definici deprese. Níže uvádíme dva komplementární přístupy, které využívají depresi měřenou na nejužší úrovni jednotlivých příznaků.

Bottom-up: jednotlivé příznaky deprese jako výchozí bod

Symptom-specifický GWASs zkoumat jejich genetické pozadí může být zajímavý další krok. Předchozí deprese GWASs použili kompozitní skóre nebo diagnostické case-control návrhy., Na základě údajů z UK Biobanky, Nagel a colleagues65 ukázal, že kompozitní skóre neuroticismu, důležitý rys osobnosti, který částečně překrývá s depression66, řídí se zaměřují na genetické varianty, které mají vliv na většinu z agregovaných položek, tj. „globální varianty“. Genetický signál „lokálních“ variant, ovlivňující pouze jednu nebo několik agregovaných položek, byl silně zředěn. Vzhledem k jeho vícerozměrné a heterogenní povaze je pravděpodobné, že GWASs deprese specifická pro symptomy přinese podobné nálezy., Některé počáteční důkazy pochází z relativně malého vzorku ukazuje, že h2SNP čtyř příznaků deprese komponenty (chuť k jídlu, depresivní nálada a anhedonie, nespavost, a úzkost) bylo odlišné, což naznačuje možné zásluhou úžeji definovanými phenotypes67.

Top-down: pomocí hierarchické dimenzionální modely

Hierarchické dimenzionální modely, jako například Hierarchické Taxonomie Psychopatologie (HiTOP)68 ukázat, jak psychopatologie rozměry mohou být uspořádány v hierarchii, od velmi široké „spektrum úrovni“ rozměry (např.,, úzkost, porucha myšlení, disinhibovaná externalizace atd.), na konkrétnější shluky příznaků. Například, úzkost spektra, jeden z pěti internalizace spektra se skládá z dolní klastrů (sub-dimenze), podrážděnost, anhedonie, otupující, fyzické panice, sebevražd, dysforie, zpomalení, únava, ztráta chuti k jídlu, nespavost, a generalizované anxiety69. Tyto modely předpokládají, hierarchie propojení spektra úrovni rozměrů s vysoce pleiotropní varianty, které subsumovat nižšího řádu příznakem clustery s méně pleiotropní varianta klastrů., Toto fenotypové uspořádání od úzkých po široké může pomoci při interpretaci genetických nálezů.

výzva 7. Personalizovaná léčba

důležitým problémem je užitečnost identifikovaných variant pro individualizovanou léčbu deprese. Tři aplikace mohou být genomická (polygenní) predikce rizika, editace genomu a identifikace nových „druggable“ cílů, resp. Výsledky GWAS lze použít pro predikci genomického rizika. Zvýšené riziko by mohlo vyvolat intenzivnější dohled nebo dokonce profylaktickou léčbu nesouvisející se specifickým kauzálním mechanismem (srov., preventivní mastektomie v případě vysokého rizika genetického karcinomu prsu). Rozšířená pleiotropie mezi fenotypy duševní poruchy (genetické korelace) může být použita ke zlepšení predikce genomického rizika, takže by to mohlo prospět personalizované medicine70. Genetická profylaktická léčba založená na riziku však zatím není realistická, vzhledem k nízké velikosti genetických prediktorů založených na SNP70.

technologie úpravy genomu, jako je CRISPR / Cas9, může umožnit přesnou, levnou a rychlou změnu nebo deaktivaci genů v živých buňkách řezáním, nahrazením nebo přidáním kusů z DNA71, 72., Nicméně, to je velmi pochybné, zda to bude mít význam pro „upevnění“ deprese-spojené genetické varianty vzhledem k jejich malé efekt velikosti, neznámý individuální význam (z populace jedince), kauzální význam (i proti proudu), a nežádoucí „vedlejší“ účinky genomu-editace (genetické pleiotropy).

S ohledem na farmakoterapii, prakticky všechny v současné době používané léky v psychiatrii mají svůj původ v šanci zjištění v předchozím století, zatímco racionální přístupy k vývoji nových farmakologické léčby mají většinou nevyplatila., Nedávné nálezy z PGC deprese GWAS uvedl, že vedení Snp v některých lokusů byly do genů je známo, že hrát roli v neuronální vývoj, synaptické funkce, transmembránový přilnavost komplexy, a/nebo regulaci genové exprese v mozku. Kromě toho byly geny, které jsou cílem antidepresiv, silně obohaceny o signály spojené s depresí, což může naznačovat farmakoterapeutickou relevanci., Kromě toho, některé identifikovány lokusy byly spojeny s klinickými příznaky deprese, včetně brzy-počátek, opakování, a závažnosti, a podílí prefrontální a přední cingulate cortex v patofyziologii deprese (oblastí mozku ukazuje MRI anatomické a funkční rozdíly mezi MDD případů a kontrol). Současné genomické nálezy tedy mohou mít značný potenciál pro vývoj nových léků proti depresi. Budoucnost to řekne.,

složitá genetická povaha deprese však vyvolává otázku, pro koho budou léky vyvinuté na základě zjištění GWAS fungovat. Pro vysoce složitou charakteristickou depresi, každý jedinec pravděpodobně nese jedinečnou kombinaci ochranných a rizikových alel (viz ref. 18 pro ilustraci). Více polygenní rys, tím více kombinací těchto sad alely jsou možné, což znamená, že každý jedinec bude mít pravděpodobně jinou kombinaci, včetně postižených jedinců, jejichž příznakem úrovně překročili diagnostický práh., To vysvětluje, proč je většina duševních poruch vysoce dědičná, ale jen slabě dědičná. Vzhledem ke genetické rekombinaci, pravděpodobnost, že dítě zdědí kombinace alel od postiženého rodiče což má za následek genetické riziko dostatečně vysoké, aby také projít diagnostický práh zůstává poměrně malý. Tak, vliv velikosti odvozené z GWASs genetické varianta s depresí by měli být vykládána v kontextu v průměru pozadí; v jednotlivých dopravců příspěvek určitá varianta může být mnohem větší., Konkrétní lék může být účinný pouze v podskupině jedinců, kteří sdílejí genetickou variantu a cestu cílenou lékem. Účinnost léčiva v jednotlivém případě tedy závisí na počtu možných kombinací, ve kterých je konkrétní varianta nezbytnou složkou, aby se stala depresivní. Nakonec, přesná medicína pro vysoce polygenní poruchy, jako je deprese, může záviset na úspěšném sladění těchto jedinečných individuálních genomických profilů s léčbou18.