různé formy Waardenburgův syndrom (WS), neurocristopathy, vznikají mutace v několika genech. 6 geny zapojené v WS jsou PAX3 (kódování spárované box 3 transkripční faktor), MITF (mikroftalmie-asociovaný transkripční faktor), EDN3 (endotelin 3), EDNRB (endotelinového receptoru typu B), SOX10 (kódování Sry bOX10 transkripční faktor), a SNAI2 (šnek homolog 2), s různými frekvencemi.,
důkazy naznačují, že gen MITF tranaktivuje Gen tyrosinázy, který se podílí na diferenciaci melanocytů. PAX3 patří do rodiny spárovaných doménových proteinů, které váží DNA a regulují genovou expresi; jeho molekulární mechanismus zůstává nejasný. Studie Watanabe et al ukázala, že PAX3 tranaktivuje promotor MITF. Mutace v genu PAX3 by proto mohly ovlivnit regulaci genu MITF, což by vedlo k abnormalitám diferenciace melanocytů. Nedávná práce identifikovala 15 nových a 4 dříve publikovaných heterozygotních mutací v PAX3 a MITF., Analýza sekvenačních a kopírovacích čísel PAX3 i MITF by měla být považována za součást rutinního molekulárního diagnostického hodnocení těchto pacientů.
Waardenburgův syndrom typu 1
Většina, ne-li všechny případy WS1 jsou způsobené mutací v genu PAX3 genu se nachází na chromozomu kapela 2q35. Byly hlášeny delece, posuny rámů, místo spojení a nesmyslné mutace, stejně jako celá delece genů. WS1 může být zděděn v autosomálně dominantním vzoru nebo může být výsledkem mutace de novo.,
u čínských pacientů s WS1 byly identifikovány dvě nesmyslné mutace PAX3. Jeden je heterozygotní pro román nesmysl mutace, S209X, a druhý je heterozygotní pro dříve oznámil, mutace v Evropské populaci, R223X. Obě mutace vytvořené stop kodony, což vede ke zkrácení PAX3 bílkovin. Nové mutace genů PAX3, MITF a SOX10 byly popsány u čínských pacientů s WS1 nebo WS2. Román PAX3 heterozygotní mutace c. 372-373delGA (p.N125fs) bylo zjištěno, že dal vzniknout posunovými a zkrácení PAX3 bílkovin.,
waardenburgův syndrom typ 2
mutace v genu MITF, umístěné na chromozomovém pásmu 3p14.1-p12.3, způsobují některé případy WS2. Byly hlášeny delece, missense, splice site a nesmyslné mutace. Tyto mutace mohou být zděděny v autosomálně dominantním vzoru nebo mohou být de novo. Další případy WS2 byly spojeny do jiného lokusu na 1p21-p13.3, ještě jiní zůstávají nepropojené buď locus. Šest nových variant bylo identifikováno u pacientů 13 WS2 ze šesti nesouvisejících čínských rodin sekvenováním nové generace., Bylo zjištěno, že mutace v SOX10 a MITF jsou dvěma hlavními příčinami související hluchoty.
až 20 mutací v genu SOX10 bylo spojeno s WS2. Nová dominantní mutace v tomto genu byla vymezena v čínské rodině.
Waardenburgův syndrom typu 3
Mutace v PAX3 byly také nalezeny u pacientů s WS3 fenotyp. WS3 může být zděděna jako dominantní porucha. V některých případech může být WS3 projevem homozygotních mutací tohoto genu.,
Waardenburgův syndrom typ 4
WS4, který byl zkoumán s dania pruhovaného modelu, je způsobena homozygotní mutace v EDN3 genu nebo genu EDNRB; heterozygotní mutace v těchto genech způsobují izolované Hirschsprung nemoc. Sangkhathat et al uvádí, že vzhledem k tomu, že homozygotní mutace EDNRB může mít za následek WS4 a zmutovaných heterozygoti manifestu izolované Hirschsprung nemoc v nižší penetrancí, zjištění v rodině byly v souladu s předchozí vyjádření, že celé spektrum WS4 došlo k mutovaný homozygot.,
heterozygotní mutace v genu SOX10 také údajně způsobují WS4. Gen SOX10 interaguje s PAX3 při regulaci genu MITF. SOX10 mutace jsou spojeny se závažnějším fenotypem známý jako PCWH, skládající se z periferní demyelinizační neuropatie, centrální dysmyelinating leukodystrofie, WS, a Hirschsprung nemoc. Chronická zácpa u WS může také představovat mutaci SOX10. Mezi homozygotními mutacemi v MITF a WS4 může existovat souvislost.,
přidružené abnormality
Mikrodelece nebo sousedící genové defekty mohou být zapojeny do patogeneze dalších malformací spojených s tímto syndromem.
Waardenburgův anoftalmie syndrom byl také popsán u dětí s homozygotní mutace v SPARC -související modulární vápník-vázající protein 1 gen (SMOC1).
Mutace v genech PAX3 a MITF byly popsány v WS, které je klinicky charakterizováno vrozenou ztrátou sluchu a pigmentace, anomálie.