Inzulín Senzibilátory s Převládající účinek na Periferní Inzulínovou-Citlivé Tkáně
thiazolidindionů drog (TZDs nebo glitazony) vyvolala velké nadšení a diskuse od první agent, troglitazon, byl schválen v roce 1997. Vzácná fatální hepatotoxicita byla spojena s troglitazonem a byla stažena z amerického trhu v roce 2000, zejména proto, že ostatní TZD (pioglitazon a rosiglitazon) byly považovány za bezpečnější., Tyto látky jsou věřil k práci prostřednictvím závazných a modulace aktivity rodiny nukleární transkripční faktory označují peroxisome tiazolidindionom-aktivované receptory (Ppar). Jsou spojeny s pomalým zlepšením glykemické kontroly v průběhu týdnů až měsíců souběžně se zlepšením citlivosti na inzulín a snížením hladin FFA.
každá z těchto látek se liší důležitými způsoby, pokud jde o účinnost, farmakokinetiku, metabolismus, vazebné vlastnosti a prokázané účinky lipidů., Současně jsou všechny účinné látky snižující hladinu glukózy, které jsou obecně dobře snášeny. Jedinými významnými časnými nežádoucími účinky jsou přírůstek hmotnosti a retence tekutin (a související tvorba edému a hemodiluce). Neexistují žádné podstatné důkazy o tom, že tyto novější látky jsou spojeny s hepatotoxicitou, ale u vhodných pacientů byl stanoven záznam o bezpečnosti. Pacienti by měli mít před zahájením léčby TZD testy jaterních funkcí., TZDs jsou kontraindikovány u pacientů s aktivní hepatocelulární onemocnění a u pacientů s nevysvětlitelnými sérové alanin aminotransferázy (ALT) v krvi vyšší než 2,5 násobek horní hranice normálu.
pioglitazon a rosiglitazon jsou stejně účinné látky snižující hladinu glukózy s podobnými profily nežádoucích účinků. Poskytují také ekvivalentní zlepšení markerů inzulínové rezistence a zánětu. Liší se s ohledem na účinky lipidů., Ve studii z hlavy na hlavu u pacientů s dyslipidemií pioglitazon snížil triglyceridy přibližně o 20%, zatímco rosiglitazon zvýšil triglyceridy v průměru o 5%. Pioglitazon je spojen s mírně větším zlepšením počtu a velikosti částic HDL a zlepšením velikosti a počtu částic LDL. Rosiglitazon byl spojen se zvýšením počtu částic LDL a zlepšením velikosti částic LDL.,768
slib glitazonem třídy zvrátit nebo zabránit negativní kardiovaskulární asociace inzulinové rezistence, a to souběžně s jeho prokázán vliv na zlepšení citlivosti na inzulín, navrhl sérii sdružení: snížená karotické intimy, střední tloušťka, normalizaci vaskulární endoteliální funkce, zlepšení dyslipidemie, nižší krevní tlak, a zlepšení fibrinolytické a koagulační parametry. Proaktivní studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 5238 pacientů s T2DM a dokumentovaná makrovaskulární onemocnění., Subjekty byly randomizovány na placebo nebo na 45 mg/den pioglitazonu a jinak léčeny podle pokynů pro hyperglykémii a hlavní kardiovaskulární rizikové faktory. Primárním koncovým bodem byl čas od randomizace po širokou sadu makrovaskulárních koncových bodů. Pioglitazon byl spojen s 10% snížením primárního koncového bodu, ale snížení nebylo statisticky významné., Pro hlavní sekundární koncový bod, čas od randomizace k jakékoli příčině úmrtnosti, nefatální MI (kromě Tichého MI) a mrtvice, však byla léčba pioglitazonem spojena se snížením o 16%, což bylo nepatrně statisticky významné. Následné analýzy a diskuse o této technicky negativní a poněkud chybné, proces byl rozsáhlý a podporuje názor, že pioglitazon terapie je spojena s snížení kardiovaskulárních příhod, které jsou do značné míry přičítán zlepšení glykémie, lipidů a krevního tlaku., Přínosy byly částečně zmírněny zvýšeným výskytem srdečního selhání, přírůstku hmotnosti a edému.769
ZÁZNAM soudu byla otevřená studie, která srovnávala účinky přidání rosiglitazonu versus buď metforminu nebo sulfonylmočoviny, aby se pacienti, kteří měli T2DM nedostatečně kontrolované s sulfonylmočoviny nebo metforminem. Nebyl žádný rozdíl v kardiovaskulárních hospitalizacích nebo smrti.770 došlo k pivovarnické kontroverzi, že možná rosiglitazone je spojena s přebytkem MI, s některými volá po jeho stažení z trhu.,771 ačkoli neexistují žádné definitivní údaje, které by toto tvrzení dokázaly, vedlo to k dramatickým posunům na trhu od použití rosiglitazonu.
druhý atribut glitazony, které vyvolalo velké nadšení je zlepšení inzulínové sekreční dynamiku u pacientů s diabetem a IGT., Co je důležitější, PŘIJMOUT proces u pacientů s časným diabetem ukázaly, v menší míře sekundární glykemický selhání u pacientů léčených rosiglitazonem ve srovnání s metforminem, a jak ukázal menší poruchovost než glyburid; tyto dávky byly korelovány s indexy z beta-buněk funkce.772 několik studií prokázalo pozoruhodnou účinnost thiazolidindionů pro zpoždění nebo prevenci vývoje diabetu, s větší velikostí, než bylo hlášeno u jiných antihyperglykemických látek.,7
glitazony mají nejlepší výsledky, pokud jde o zpomalení progresivní povahy zhoršení beta-buněk, což může mít důležité důsledky pro dlouhodobou prognózu. Na druhou stranu, několik nepříznivých účinků třídy vyvolalo obavy; tyto účinky zahrnují přírůstek hmotnosti, zadržování tekutin a zvýšené riziko zlomenin kostí. Pečlivá studie naznačuje, že přírůstek hmotnosti je důsledkem jak retence tekutin, tak subkutánní (ale ne viscerální) akumulace tuku. Ve skutečnosti dochází ke snížení viscerálního tuku, jaterního tuku a intramyocelulárního tuku., Proto bylo argumentováno, že přírůstek hmotnosti pozorovaný u glitazonů nemusí mít stejné negativní metabolické důsledky, které jsou obecně připisovány nadváze a obezitě. Nicméně, přibývání na váze je vnímána negativně u většiny pacientů a lékařů. Všem pacientům předepsaným glitazonům by mělo být doporučeno zdvojnásobit úsilí o životní styl, aby se minimalizoval přírůstek hmotnosti.
pokud jde o edém, s náležitou opatrností by se téměř nikdo neměl stahovat z léčby v důsledku zadržování tekutin., Pacienti, u kterých je nejpravděpodobnější výskyt edému, jsou pacienti léčeni inzulínem a pacienti s již existujícím edémem. Proto jsou ženy, pacienti s nadváhou a pacienti s diastolickou dysfunkcí nebo renální insuficiencí nejvíce ohroženi. Je rozumné učit pacienty s již existujícím edémem, jak posoudit pitting pretibiální edém doma a navrhnout, aby si zvykli kontrolovat každou noc., Pokud berou na vědomí, vzor zvyšující edém doma, pacienti mohou být poučeni, aby omezit příjem sodíku, začít močopudné, nebo zvýšit jejich diuretikum, dávkování podle některých zadané množství na vlastní pěst, jak je potřeba.
u dříve edematózního pacienta a u pacientů léčených inzulínem je rozumné zahájit léčbu nejnižší dostupnou dávkou glitazonu. V 1 až 3 měsíců, pokud glykemický reakce byla neadekvátní a výrazný edém není vyvinut, zvážit zvýšení dávky glitazonem dále pokračoval nastávající domov pro hodnocení edému., Většina pacientů s mírným edémem reaguje na thiazidové diuretikum nebo spironolakton. U pacientů s rozsáhlejším edémem je někdy nutná kombinovaná léčba se středně dávkovým diuretikem.773 neoficiálních zpráv naznačuje, že vyhýbání se nesteroidním protizánětlivým činidlům a blokátorům kalciového kanálu dihydropyridinu může snížit frekvenci edému jako nežádoucí příhodu., Zadržování tekutin v těle do bodu, městnavé srdeční selhání a anasarca byl hlášen; v Proaktivní a ZÁZNAM studie, přebytkem přibližně 2% pacientů léčených vysokými dávkami glitazony nutná hospitalizace pro srdeční selhání. U některých pacientů je edém refrakterní vůči diuretické terapii. Edém řeší se snížením dávky glitazonu někteří pacienti, ale někteří vyžadují stažení léku.
novějším bezpečnostním problémem thiazolidindionů je zdraví kostí., Ve farmakoepidemiologických studiích a v randomizovaných kontrolovaných studiích byly hlášeny nadměrné zlomeniny, zejména u starších žen. Zatímco distální místa byla primárně ovlivněna v těchto studiích, malé randomizované, kontrolované studie identifikovaly ztrátu hustoty kostí v bederní páteři. Předklinické studie naznačují, že aktivace PPARy inhibuje tvorbu kostí rozdělením kmenových buněk z osteogenní na adipocytic linie., Nejsou k dispozici žádné údaje s ohledem na prevenci nebo řízení thiazolidindion-související úbytku kostní hmoty, ale rozumné opatření by obsahovat minimálně posouzení rizikových faktorů a odpovídající hustoty kostí screening.774
časná a univerzální role thiazolidindionů byla některými obhajována kvůli jejich beta-buněčným účinkům.,11 Použití thiazolidindiony brzy v přirozené historie onemocnění vytváří maximální příležitosti pro beta-buněk, výhody a rizika selhání srdce související s zadržování vody, je také méně; nicméně, brzy používat také zvyšuje potenciál pro dlouhodobé důsledky týkající se tělesné hmotnosti a kostní ztráty. Úsilí o zlepšení bezpečnosti vytvářením agentů s selektivnějšími účinky pokračuje.775