US Pharm. 2016;41(12):38-41.
acetaminofen (známý jako paracetamol v Evropě) je jedním z nejčastěji používaných perorálních léků pro snížení bolesti a horečky. Na rozdíl od typických nesteroidní anti-pobuřující drogy, paracetamol má pouze malý efekt na tkáně cyklooxygenázy činnost a zdá se, že vyrábět analgezie tím, že zvyšuje práh bolesti, možná prostřednictvím inhibice oxidu dusnatého dráha, která se aktivuje tím, že mnoho bolesti receptory neurotransmiterů., Při použití ve správných terapeutických dávkách má acetaminofen vynikající bezpečnostní profil; jeho hlavním vedlejším účinkem je hepatotoxicita, ke které může dojít po předávkování nebo zneužití. Je to proto, že acetaminofen je metabolizován v játrech. Ve Spojených státech je toxicita acetaminofenu nejčastější příčinou akutního selhání jater a druhou nejčastější příčinou selhání jater vyžadující transplantaci.1
předávkování acetaminofenem je také známé jako otrava acetaminofenem., Americká asociace toxikologických center nazývá acetaminofen jedním z nejběžnějších léčiv spojených s úmyslnou i neúmyslnou otravou a toxicitou.1 pro většinu lidí je bezpečné užívat 4 000 mg (4 g) acetaminofenu během 24 hodin. V případě náhodného předávkování může dojít, když se člověk bere příliš mnoho paracetamol, protože bolest nebo horečka nesnižuje po doporučené dávce, nebo když člověk bere příliš mnoho různých léky obsahující paracetamol. Patří mezi ně prášky na spaní a léky na běžné nachlazení, chřipku a alergie., Navíc s tabletami s prodlouženým uvolňováním zůstává acetaminofen v těle delší dobu.2
výroční zpráva za rok 2014 Americká Asociace Jed Control Center‘ National Poison Data System poznamenal 50,396 jednotlivá rizika na paracetamol sám a 22,951 jednotlivým expozicím k acetaminofen v kombinaci s jinými léky. Samotná expozice acetaminofenu vedla k 65 úmrtím a kombinace acetaminofenu vedly k 42 úmrtím.1
Tento článek stručně přezkoumá historii, bezpečnostní profil, klinickou prezentaci a léčbu intoxikace acetaminofenem.,
historie a profil acetaminofenu
Když byl acetaminofen zaveden na americký trh v roce 1947, byl k dispozici pouze na lékařský předpis. V roce 1960 byl jeho stav změněn na OTC. V roce 2011 byla v USA schválena IV formulace acetaminofenu pro lůžkové dospělé a děti ve věku >2 roky.1
Acetaminophen, nebo N-acetyl-p-aminophenol (APAP), je k dispozici ve více než 200 OTC a předpis léků pod různými značky nebo obchodní jména., Paracetamol je k dispozici v různých formách, jako jsou tinktury, suspenze, tablety (vitamíny a žvýkací), kapsle, tobolky, a parafín-základ rektální čípky. V USA, >25 miliard dávky jsou prodávány ročně v podobě 325 mg a 500 mg s okamžitým uvolňováním a 650-mg s prodlouženým uvolňováním produktů uváděných na trh pro léčbu artritidy. Kombinované formulace, jako je hydrokodon-acetaminofen a oxykodon-acetaminofen, jsou považovány za regulované látky a vyžadují předpis.,3
acetaminofen je jedním z nejčastěji používaných léků na snížení bolesti a horečky u dětí. To je částečně způsobeno kontraindikací aspirinu u dětských pacientů (Reyeův syndrom). Acetaminofen je rychle a zcela absorbován z gastrointestinálního traktu (GI).
předávkování acetaminofenem se může objevit v jakémkoli věku. U dětí ve věku <1 rok, to může vést, když pečovatel spravuje nesprávné dávky léků obsahujících paracetamol. K náhodné otravě může dojít také u batolat a malých dětí s nekontrolovaným přístupem k lékům., Ačkoli toxicita acetaminofenu je zvláště častá u dětí, většina závažných a smrtelných případů se vyskytla u dospělých.3-5
ve snaze snížit Potenciál toxicity acetaminofenu v USA byla zavedena řada farmaceutických regulačních změn. V roce 2009, FDA vyžaduje, aby informace týkající se rizika paracetamol-přiměl hepatotoxicity být za předpokladu, s nepředepsání a předpis APAP-obsahující léky. Kromě toho FDA uvažovala o snížení doporučené maximální denní dávky.,3 Konečně, v lednu 2014, FDA vydala prohlášení, upozorňující na to, že kombinace předpis léky proti bolesti obsahující >325 mg paracetamol v jedné tabletě, kapsli, nebo jiné lékové formě již být předepsán, protože riziko poškození jater.5
Výzkum ukazuje, že paracetamol může také způsobit potenciálně fatální onemocnění kůže, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná pustulosis pustulosis., Z tohoto důvodu FDA v srpnu 2013 doporučil, aby každý, kdo má kožní reakci, jako je vývoj vyrážky nebo blistru, při užívání acetaminofenu, přestal užívat lék a okamžitě vyhledat lékařskou péči.3,5
Standardní a Toxický Paracetamol Dávky
Pro děti ve věku <12 let a/nebo s tělesnou hmotností <50 kg, maximální denní dávka je 75 mg/kg, doporučená dávka 10 až 15 mg/kg každých 4 až 6 hodin podle potřeby, a ne více než pět dávek za 24-hodinové období., Vzhledem k absorpčním rozdílům je dávkování rektálních čípků na bázi hmotnosti pro děti vyšší (15-20 mg/kg na dávku) a používá stejný časový interval jako u perorálního acetaminofenu.5
U dospělých, minimální toxická dávka acetaminophen jako jediný požití je 7,5-10 g; akutní požití >150 mg/kg nebo 12 g paracetamolu u dospělých je považována za toxickou dávku, a nese vysoké riziko poškození jater., U zdravých dětí ve věku od 1 do 6 let, minimální toxická dávka acetaminophen jako jediný požití 150 mg/kg, akutní požití ≥250 mg/kg představuje značné riziko pro paracetamol-přiměl hepatotoxicity.5 Děti, které spolknout >350 mg/kg a nejsou vhodně ošetřeny, jsou na vysoké riziko závažné hepatotoxicity.5
Klinického obrazu a Laboratorních Nálezů
Protože klinické příznaky end-organ toxicity nemusí projevit až do 24 až 48 hodin po akutním požití, většina pacientů s paracetamol předávkování bude zpočátku asymptomatické., To činí čas požití, množství a formulaci acetaminofenu požívaného nesmírně důležitým pro diagnostiku jaterní toxicity.3,5
klinické projevy toxicity acetaminofenu jsou obvykle rozděleny do čtyř fází. Shrnutí těchto fází naleznete v tabulce 1. Laboratorní nálezy se mohou lišit podle stupně hepatotoxicity.3,5
Patofyziologie
Paracetamol je primárně metabolizován konjugací v játrech na netoxické, ve vodě rozpustné sloučeniny, které jsou odstraněny v moči., Při akutním předávkování nebo při maximální denní dávka je překročena po delší dobu, metabolismus konjugace se stává nasyceným, a přebytek APAP je oxidačně metabolizován enzymy CYP 2E1, 1A2, 2A6, a 3A4 na hepatotoxické reaktivní metabolit N-acetyl-p-benzoquinone vznikl imin (NAPQI).5,6
NAPQI má extrémně krátký poločas a je rychle konjugován s glutathion, sulfhydrylové dárce, a pak se vylučuje ledvinami., V podmínkách nadměrné NAPQI tvorbu nebo přibližně 70% snížení glutathionu v obchodech, NAPQI kovalentně váže na cysteinyl sulfhydrylové skupiny hepatocelulární proteiny, které tvoří NAPQI-proteinové adukty. Následuje kaskáda oxidačního poškození a mitochondriální dysfunkce a následná zánětlivá odpověď šíří hepatocelulární poškození a smrt.6 Proto, produkci NAPQI, přesahující přiměřenou obchod konjugace glutathionu v jaterní tkáni, je spojena s hepatocelulární poškození, nekrózy a selhání jater.,5
antidotum pro otravu acetaminofenem, N-acetylcystein (NAC), je teoretizováno pro práci prostřednictvím řady ochranných mechanismů. Protože NAC je prekurzorem glutathionu, zvyšuje koncentraci glutathionu dostupného pro konjugaci NAPQI. NAC také zvyšuje sulfátovou konjugaci nemetabolizovaného APAP, funguje jako protizánětlivý a antioxidant a má pozitivní inotropní účinky.6.
kromě toho, NAC zvyšuje lokální koncentrace oxidu dusnatého a podporuje mikrocirkulace průtok krve, zvýšení místní dodávku kyslíku do periferních tkání., Mikrovaskulární účinky terapie NAC jsou spojeny se snížením morbidity a mortality, a to i při podávání NAC při stanovení zjištěné hepatotoxicity.5
NAC je maximálně hepatoprotektivní, pokud je podáván do 8 hodin po akutním požití acetaminofenu. Pokud je to indikováno, měl by být NAC podáván bez ohledu na dobu, která uplynula od předávkování. Bylo prokázáno, že léčba NAC snižuje úmrtnost u pacientů s jaterním selháním, a to i při absenci měřitelných hladin APAP v séru.,6
diagnóza
hodnocení předávkování acetaminofenem IV je podobné jako u perorálního předávkování.1, Protože antidotní terapie je nejúčinnější, pokud je zahájena do 8 hodin po požití, je důležité získat přesnou historii času(s) požití množství paracetamol, a formulace paracetamol požití. Tím se sníží riziko hepatotoxicity.2
základem pro diagnostiku a léčbu předávkování acetaminofenem je koncentrace acetaminofenu v séru., To je užitečné i při absenci klinických příznaků, protože tyto příznaky jsou zpožděny. Nomogram Rumack-Matthew predikuje možnou hepatotoxicitu po jednorázových akutních ingestích acetaminofenu.,křídlo analýzy se doporučuje, aby se usnadnilo diagnózy:
• Alkalické fosfatázy
• Protrombinový čas a na mezinárodní normalizovaný poměr
• hladiny Glukózy
• Ledvin-funkce studií (dusíku močoviny v krvi, kreatininu)
• Lipázy a amylázy (bolest břicha)
• Salicylate úrovni (u pacientů s podezřením na coingestants)
• Arteriální krve plynů a amoniaku (v klinicky kompromitovaných pacientů)
• Sérové hladiny amoniaku a CT mozku u pacientů s duševní-změny stavu
Farmakokinetika: Požití paracetamol je rychle absorbován ze žaludku a tenkého střeva., Koncentrace v séru vrcholí 1 až 2 hodiny po požití. Terapeutické hladiny jsou 5 až 20 mcg / mL (33-132 µmol/L). Maximální plazmatické hladiny se vyskytují do 4 hodin po požití předávkování přípravkem s okamžitým uvolňováním. Požití přípravku s prodlouženým uvolňováním acetaminofenu může vést k dosažení maximálních hladin v séru >4 hodiny po požití.8 obecně je eliminační poločas acetaminofenu 2 hodiny (rozmezí 0,9-3,25 hodiny). U pacientů se základní jaterní dysfunkcí může poločas trvat až 17 hodin po požití.,
léčba
hodnotící a léčebný přístup k předávkování acetaminofenem IV je podobný jako u perorálního předávkování.1 většina pohotovostních oddělení začíná dekontaminačními činidly GI okamžitě po požití. Aktivní uhlí se podává, pokud je pacient v pohotovosti a vykazuje se do 1 hodiny po požití. Perorální aktivní uhlí rychle adsorbuje acetaminofen.9 Toto GI dekontaminačním může přinést významný léčebný přínos, pokud je podáván během 1 hodiny po požití, nebo později, pokud požití zahrnuje agenta, že zpoždění vyprazdňování žaludku, zpomaluje nebo GI motility., Pacienti s paracetamol koncentrace pod „možné“ linka pro hepatotoxicita na Rumack-Matthew nomogram může být propuštěn poté, co byl zdráv.9
Rumack-Matthew nomogramu (nebo acetaminofenu toxicity nomogramu) pozemky sérum paracetamol koncentrace proti času od požití předvídat možné jaterní toxicity, stejně jako lékaři umožňují rozhodnout, zda pokračovat s NAC léčby. Jedná se o logaritmický graf, který nezačíná přímo po požití,ale od 4 hodin po požití, po absorpci je považován za pravděpodobný., Tento nomogram umožňuje včasné zvládnutí předávkování acetaminofenem. Obecně platí, že koncentrace APAP v plazmě v séru 140-150 mcg / mL po 4 hodinách po požití naznačuje potřebu léčby NAC.7,10 NAC je přibližně 100% hepatoprotektivní, pokud je podán do 8 hodin po akutním požití acetaminofenu. NAC je schválen pro orální I IV podání.
Ústní NAC: FDA-schválený režim pro perorální podání NAC (Mucomyst) je následující: Ředit 20% roztok 1:3 s coca-cola, pomerančový džus nebo jiný nealko nápoj připravit 5% roztok., Použijte do 1 hodiny přípravy na celkovou léčbu 72 hodin.
IV NAC: IV formulace NAC (Acetadote) se v současné době používá v mnoha pohotovostních odděleních pro léčbu požití acetaminofenu. Použití IV formulace NAC je výhodné, pokud pacient není schopen tolerovat orální NAC z důvodu zvracení refrakterního pro správné použití antiemetik.11.
Řešení pro IV Injekce: Pro nárazovou dávku, nařeďte 150 mg/kg (maximálně 15 g) v 5% dextróza ve vodě (D5W) 200 mL a vyluhovat po dobu 60 minut., Pro druhou dávku, nařeďte 50 mg/kg (maximálně 5 g) v 500 mL D5W a vyluhovat po dobu 4 hodin. Za třetí dávku, nařeďte 100 mg/kg (maximálně 10 g) v 1000 mL D5W a vyluhovat po více než 16 hodin. Aby se zabránilo přetížení tekutin u pacientů s hmotností <40 kg a u těch, které vyžadují omezení tekutin, úměrně snižte objem D5W a nevyužitou část zlikvidujte.11
transplantace jater: při těžké hepatotoxicitě vedoucí k progresi k selhání jater je transplantace jater poslední možností.,
závěr
acetaminofen může být při předávkování fatální, ale mnoho lidí podceňuje potenciální nebezpečí tohoto léku. Terapeutické dávkování je 10 až 15 mg/kg na dávku u dětí a 325 až 1000 mg v jedné dávce u dospělých, s maximální doporučené denní dávky 80 mg/kg u dětí nebo 4 g u dospělých. Toxická dávka se pohybuje mezi jednotlivci, ale toxicita je nepravděpodobné, že výsledek z jedné dávky <150 mg/kg u dítěte nebo 7,5 g do 10 g u dospělých.,
počáteční projevy otravy acetaminofenem jsou často mírné a nespecifické a spolehlivě nepředpokládají následnou hepatotoxicitu. Acetaminofen je rychle a zcela absorbován z GI traktu. Koncentrace v séru vrcholí mezi 30 minutami a 2 hodinami po perorální terapeutické dávce. Hepatitida indukovaná acetaminofenem je akutní a rychle postupuje. Měření koncentrace acetaminofenu v séru je proto při podezření na předávkování kritické.,
riziko toxicity se nejlépe předpovídá vztahem doby požití k koncentraci acetaminofenu v séru. Terapeutické sérové koncentrace se pohybují od 10 mcg/mL do 20 mcg/ml. Po jediném akutním předávkování přípravkem s okamžitým uvolňováním by měla být koncentrace acetaminofenu v séru vypracována 4 hodiny po hlášeném požití. Pokud došlo k požití > 4 hodiny před podáním, koncentrace by měla být okamžitě odebrána. Úroveň by měla být hodnocena podle nomogramu Rumack-Matthew, aby se zjistila potřeba léčby NAC.,