Vhled do MHC náchylnost k autoimunitním onemocněním: v pořádku-mapování výsledků, epistáze, a onemocnění biologie
Asociace mezi MHC a autoimunitní onemocnění hlášených v roce 1970 byly některé z prvních popsaných genetických sdružení , a zůstávají nejsilnější rizikové faktory pro autoimunitní onemocnění., Po vývoji wide-screen genotypizace platformy a přičtení potrubí, MHC imputace a v pořádku-mapování bylo provedeno v Evropských a Asijských populací, nejčastější autoimunitní onemocnění, včetně RA , CeD , lupénky , ankylozující spondylitida (AS) , systémový lupus erythematodes (SLE) , T1D , roztroušená skleróza (MS) , Graves‘ nemoc , zánětlivé onemocnění střev (IBD) a dermatomyozitida (DM) . Tabulka 1 ukazuje hlavní související varianty a nezávisle související lokusy pro autoimunitní onemocnění.,
V roce 2012, průkopnický MHC v pořádku-mapující studie, prováděné u jedinců Evropského původu s RA , potvrzen nejsilnější asociace s třídy II HLA-DRB1 genu, stejně jako jiné nezávislé sdružení. Dříve bylo hlášeno zvýšené riziko RA pro soubor konsenzuálních aminokyselinových sekvencí v pozicích 70-74 v genu HLA-DRB1, známém jako lokus“ sdíleného epitopu“. Imputované údaje odhalily, že nejvýznamnější asociace byly se dvěma aminokyselinami v poloze 11, Nachází se v peptidově vazebné drážce heterodimeru HLA-DR., To naznačovalo funkční roli této aminokyseliny při vazbě antigenu vyvolávajícího RA. Podobné studie jemného mapování následovaly u jiných autoimunitních onemocnění (Tabulka 1).
obecně platí, že u většiny autoimunitních onemocnění, v pořádku-mapování strategií potvrdily hlavní souborům locus hlásil, sérotyp analýzu v určité MHC lokusu. Takové strategie také umožnily identifikaci specifických alelických variant nebo aminokyselin, stejně jako nezávislých variant v různých třídách HLA., Například v CeD bylo nejsilnější spojení se známým DQ-DR locus a bylo také identifikováno pět dalších nezávislých signálů ve třídách I a II. CeD je jediné autoimunitní onemocnění, pro které je antigen, lepek, znám a dobře studován. Lepek je dietní produkt v pšenici, ječmeni a žitě. To je absorbován ve střevě a deamidated tím, tkáňové transglutaminase enzymů tak, že se dokonale hodí závazné kapsy konkrétního CeD-riziko DQ heterodimeru (kódované DQ2.2, DQ2.5, a DQ8 haplotypy)., Toto spojení bylo potvrzeno jemným mapováním MHC, které indikovalo role čtyř aminokyselin v genech DQ s nejsilnějšími nezávislými asociacemi k riziku CeD . Podobně, hlavní sdružení byly určeny pro T1D, MS, a SLE v rámci MHC II. třídy lokus (sdružení pro tyto tři nemoci jsou na určité HLA-DQ-DR haplotyp), a tam jsou také nezávislé, ale slabší asociace s třídy i a/nebo III regionů., V DM jemné mapování v asijské populaci identifikovalo asociace MHC poháněné variantami umístěnými kolem oblasti MHC třídy II, přičemž hla-DP1*17 je nejvýznamnější . Naproti tomu primární a nejsilnější asociace u psoriázy a stejně jako molekuly MHC třídy I, zatímco nezávislá sdružení k lokusu třídy I byla také hlášena pro IBD a Gravesovu chorobu., Třída III variant jsou slabě podílí autoimunitní onemocnění, ale několik sdružení v oblasti MHC III. třídy regionu bylo vidět na MS; například, sdružení rs2516489, které patří k dlouhé haplotyp mezi MICB a LST1 geny. Asociační signál rs419788-T v oblasti třídy III Gen SKIV2L byl také zapojen do citlivosti SLE, což představuje nový lokus identifikovaný jemným mapováním ve britských trojicích rodičů a dětí., Nezávislé sdružení signál do třídy III byl také identifikován (rs8192591) velké meta-analýzy Evropské SLE případů a kontrol, a to konkrétně před NOTCH4 . K vysvětlení, jak tyto genetické variace přispívají k predispozici k SLE, jsou však zapotřebí další studie.
kromě identifikace nezávislých variant umožňují studie jemného mapování MHC analýzu epistatických a nedativních účinků v lokusu., Tyto jevy nastat, když vliv jedné alely na onemocnění projev závisí na genotypu další alely v lokusu (non-aditivní efekt), nebo na genotypu „modifikátor“ genu na jiném lokusu (epistáze). Non-aditivní MHC účinky byly stanoveny v CeD, v němž věděl, lepek byl příčinný antigen nabídl výhodu při vyšetřování antigen-specifické struktuře DQ-heterodimeru. Riziko CeD je zprostředkováno přítomností několika haplotypů HLA-DQ, včetně DQ2. 5, DQ2.,2 a haplotypy DQ8, které tvoří specifickou kapsu, která účinně prezentuje lepek T buňkám. Tyto haplotypy mohou být kódovány buď v cis, když jsou dqa1 i DQB1 umístěny na stejném chromozomu nebo v trans, když jsou umístěny na různých chromozomech. Některé alelické varianty DQ poskytují náchylnost k CeD pouze v kombinaci s některými jinými haplotypy, které tvoří trans-kombinaci s predispozicí CeD. Například HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) uděluje riziko pro CeD, pouze pokud je v kombinaci s DQ2.2 nebo DQ2.5, které přispívají k tvorbě náchylné haplotypy v trans., Zejména, DQ7/DQ2.2 heterozygotnost představuje vyšší riziko pro CeD, než homozygotnosti pro některou z těchto alel, a je příklad non-aditivní účinek obou alel.
na Rozdíl od CeD, přesné haplotypy a jejich přidružené vlastnosti zůstávají neznámé pro většinu ostatních autoimunitních onemocnění, a proto, analýze non-aditivní efekty může přinést nové poznatky do potenciálně způsobující onemocnění antigeny. Lenz et al., poskytnuté důkazy o významných non-aditivní účinky na autoimunitní onemocnění, včetně CeD, RA, T1D, a psoriáza, které byly vysvětleny interakcí mezi některými klasickými hla alely . Například, specifické interakce, které zvyšují T1D rizika onemocnění byly popsány mezi HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 a genotypů pro několik kombinací společné HLA-DRB1, HLA-DQA1 a HLA-DQB1 haplotypy ., V AS byla pozorována epistatická interakce pro kombinace HLA-B60 a HLA-B27, což naznačuje, že jedinci s genotypem HLA-B27+/HLA-B60+ mají vysoké riziko vývoje AS . Navíc, nedávná studie v MS nalézt důkazy pro dvě interakce zahrnující II. třídy alely: HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 a HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, ačkoli je jejich přínos ke chybějící dědičnost v MS byla menší .
Epistatické interakce mezi MHC a non-MHC alely byly také hlášeny u několika autoimunitních onemocnění, včetně SLE, MS, AS a psoriázy., Například ve velké Evropské skupiny SLE pacientů, nejvýznamnější epistatic interakce byly zjištěny mezi MHC regionu a cytotoxický T lymfocytární antigen 4 (CTLA4) , který je upregulován v T buněk při vzniku obrněných Transportérů. To zdůrazňuje, že vhodná prezentace antigenu a aktivace T-buněk jsou důležité v patogenezi SLE . Zejména, interakce mezi MHC I. třídy a konkrétní killer imunoglobulin receptor (KIR) geny jsou důležité v predispozice k autoimunitní onemocnění jako jsou psoriatická artritida, sklerodermie, sarkoidóza, a T1D ., Geny KIR jsou kódovány komplexem receptorů leukocytů na chromozomu 19q13 a exprimovány na přirozených zabijáckých buňkách a subpopulacích T buněk . Nakonec byly epistatické interakce mezi MHC třídou I a ERAP1 popsány pro AS, psoriázu a Behçetovu chorobu .
Asociace román MHC variant a určení interakce účinky ve MHC se zvyšují naše porozumění biologii hlubších autoimunitních a zánětlivých onemocnění., V pořádku-mapování hlavní asociovaný lokus v HLA-DQ-DR haplotypy umožnila stanovení klíčových pozicích aminokyselin v DQ nebo DR heterodimeru. Zvýraznění specifických aminokyselin vede k lepšímu pochopení struktury a charakteru potenciální antigeny pro autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění, a tyto pak mohou být testovány prostřednictvím závazných testy a molekulární modelování., Skutečnost, že tyto pozice jsou umístěny v peptidová-vazba drážky naznačuje, že mají funkční dopad na antigenní peptid prezentace na T-buňkách, a to buď v průběhu počátku thymu vývoj nebo při periferní imunitní odpovědi . Kromě toho, analýza non-aditivní efekty v MHC-spojené loci nabízí možnost identifikovat antigen-specifické vazebné kapsy a klíčových sekvencí aminokyselin., Například, označení ochranné, pět-sekvence aminokyselin DERAA jako klíčové sekvence v RA-ochranné HLA-DRB1:13 alely, a jeho podobnosti s lidským a mikrobiální peptidy, vedl k identifikaci (citrulínového) vinculin a nějaký patogen sekvence jako román RA antigeny .
identifikace nezávislých signálů v MHC třídách I a III u mnoha autoimunitních onemocnění znamená, že tato onemocnění zahrnují nové mechanismy dráhy., Například asociace CeD třídy I molekuly navrhuje roli pro vrozené-jako intraepiteliální leukocytů, které jsou omezeny na třídu I projevu a které jsou důležité v epiteliální integrity a patogen uznání . Asociace třídy I pro RA, T1D a další autoimunitní onemocnění naznačují, že CD8+ cytotoxické buňky se podílejí na patogenezi onemocnění, stejně jako CD4+ pomocné T buňky.
objevení epistatických účinků MHC a non-MHC loci může také osvětlit mechanismy onemocnění., Například, ERAP1 ztráta-of-funkce varianty snižují riziko JAKO u jedinců, kteří mají HLA-B27-pozitivní a HLAB-40:01-pozitivní, ale ne v nosiči další rizikové haplotypy . Podobné epistatic účinky byly pozorovány také na lupénku, takové, že jedinci, kteří nesou varianty v ERAP1 ukázaly zvýšené riziko pouze tehdy, když se také provádí HLA-C rizikovou alelu . V souladu s těmito pozorováními studie myší ukázaly, že ERAP1 určuje štěpení příbuzných epitopů tak, aby mohly být prezentovány molekulou HLA-B27 ., Potvrzení, že některé epitopy musí být štěpen ERAP1 být řádně prezentovány CD4+ a CD8+ buněk, bude důležitým krokem v identifikaci specifické spouštěče pro autoimunitní onemocnění.
nedávné objevy genetických asociací mezi alely MHC a autoimunitními chorobami jsou pozoruhodné a nabízejí potenciál k identifikaci antigenů způsobujících onemocnění. To by byl hlavní krok k rozvoji nových léčebných postupů a prevenci nemocí., Nicméně, jsme stále ještě nechápou, jak přesně nejvíce spojován alely a haplotypy práce, a rozsáhlé funkční studie jsou potřebné k objasnění jejich zapojení do onemocnění.
vysvětlil dědičnost nezávislými MHC loci pro autoimunitní onemocnění
dědičnost je odhad toho, kolik variability v nemoci nebo fenotypu lze vysvětlit genetickými variantami., Odhad dědivosti je důležité pro predikci onemocnění, ale pro běžné onemocnění, je náročná a závisí na metodologické preference, prevalence choroby, a gen–prostředí interakce, které se liší pro každý fenotyp . Je proto obtížné porovnávat odhady dědičnosti mezi nemocemi. Nicméně u mnoha nemocí byly provedeny odhady, kolik fenotypové odchylky lze vysvětlit hlavním místem a nezávislým MHC loci .,
Pro autoimunitní onemocnění s hlavní svaz signál přicházející z II. třídy lokus, uvádí rozptyl vysvětlil MHC alel se pohybuje od 2 − 30% . Nejsilnější efekt je hlášena na T1D, ve kterém HLA-DR a HLA-DQ haplotypy vysvětlit 29,6% fenotypové variance; nezávisle spojena lokusů v HLA-A, HLA-B a HLA-DPB1 společně vysvětlit, asi 4% z celkové fenotypové variance, zatímco všechny ostatní non-MHC lokusy jsou odpovědné za 9% ., Podobně, v CeD, který má stejný hlavní souborům haplotyp jako T1D, HLA-DQ-DR lokusu vysvětluje, 23 − 29% onemocnění rozptylu (v závislosti na odhadované prevalenci onemocnění, které je 1 − 3%), vzhledem k tomu, že jiné MHC alel vysvětlit 2 − 3%, a non-MHC lokusů vysvětlit, 6.5 − 9% . V séropozitivní RA, 9,7% z fenotypové variance je vysvětleno, tím všechny spojené DR haplotypy, vzhledem k tomu, že model včetně tří poloh aminokyselin v DRB1 spolu s nezávisle spojena aminokyselin v HLA-B a HLA-DP loci, vysvětluje 12,7% z fenotypové variance ., To znamená, že non-DR variant vysvětlit podíl dědivosti srovnatelné s jinými non-MHC lokusů (4.7 − 5.5% Asiaté a Evropané) . Non-aditivní účinky DQ-DR haplotypy lze také vysvětlit podstatnou část z fenotypové variance: 1.4% (RA), 4.0% (T1D), a 4,1% (CeD) . V MS, hlavní souborům alelu DRB1*15:01, účtů pro 10% z fenotypové variance, vzhledem k tomu, že všechny alely DRB1 vysvětlit 11.6%. Model včetně všech nezávislých variant (a ty, které se nachází ve třídách I, II, a III) vysvětluje, 14,2% z celkového rozptylu v MS citlivost .,
v SLE je podíl rozptylu vysvětlený MHC výrazně nižší, pouze 2% a je většinou způsoben variantami třídy II. U IBD je spojení s MHC slabší než u klasických autoimunitních onemocnění, s nižším příspěvkem pozorovaným u Crohnovy choroby (CD) než u ulcerózní kolitidy (UC) . Hlavní a vedlejší varianty lze nyní vysvětlit 3,1% dědivosti v CD a 6,2% v UC, která je dva až deset krát větší, než se dříve přisuzoval tím, že hlavní účinek analýza v obou onemocnění (0,3% v CD a 2,3% v UC pro hlavní SNP efekt) ., Mezi všemi nemocemi tady diskutovali, hlavní účinek související haplotyp je daleko silnější než nezávislé efekty z jiných lokusů (s výjimkou IBD, ve kterém MHC sdružení je slabší celkově). Nezávislý MHC loci však nyní může vysvětlit srovnatelné množství rozptylu onemocnění, které je vysvětleno dosud známými geny nespojenými s MHC.,
Vhled do MHC náchylnost na infekční onemocnění: GWAS, v pořádku-mapování výsledků, a epistáze
V zásadě, infekční nemoc je způsobena interakcí mezi patogenem, prostředí a hostitele, genetika. Zde diskutujeme o MHC genetických asociacích hlášených u infekčních onemocnění z GWAS (Tabulka 2) a o tom, jak tato zjištění mohou vysvětlit zvýšenou náchylnost nebo ochranu ovlivněním lidských imunitních odpovědí. To je důvod, proč jsou některé třídy MHC důležité u infekčních onemocnění., Upozorňujeme, že u infekčních onemocnění bylo zjištěno méně asociací MHC než u autoimunitních onemocnění, zejména kvůli menším velikostem kohorty u infekčních onemocnění. Tak, rozsáhlé jemné mapování studií (a imputace) mají být ještě provedeny, s výjimkou několika studií na infekcí, jako jsou virus lidské imunodeficience (HIV) , lidský virus hepatitidy B (HBV) , lidský virus hepatitidy C (HCV) , lidský papilloma virus (HPV) séropozitivity , a tuberkulózy .,
Z genetického hlediska, jeden z nejlepších-studoval infekčních onemocnění je infekce HIV. MHC I. třídy loci mají silné účinky na HIV kontrolu a akvizice , virové zatížení nastavit bod , a non-progrese onemocnění u Evropanů , a v multi-etnické populace (Evropané, afroameričanů, Hispánců a Číňanů) ., A GWAS z Afro-Americké populace uvedeno podobný HIV-1 mechanismus u Evropanů a afroameričanů: o 9,6% pozorované rozdíly ve virové zátěže nastavit bod může být vysvětleno tím, že HLA-B*5701 in Evropanů , zatímco o 10% lze vysvětlit tím, že HLA-B*5703 v Afro-Američané . V kontrastu, MHC sdružení a imputované aminokyseliny identifikovány u Evropanů a afroameričanů nebyly replikovány v Čínské populace, možná proto, že z pestré nebo nízké drobné alel těchto Snp v Čínských lidí ., Silné spojení s MHC třídou i polypeptidovou sekvencí B (MICB) bylo také odhaleno nedávným gwas pro syndrom dengue shock (DSS) u vietnamských dětí . Tento výsledek byl replikován u thajských pacientů, což naznačuje, že MICB může být silným rizikovým faktorem pro DSS u jihovýchodních Asiatů .
HLA-DP a HLA-DQ lokusů, spolu s dalšími MHC, nebo non-MHC lokusů (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40, a NOTCH4) jsou trvale spojeny s citlivostí na HBV infekce u Asijské populace ., Významné asociace mezi hla-DPA1 lokusem a HBV clearance byly také potvrzeny v nezávislých východoasijských populacích . Jemné-studie mapování stávajících GWAS data z Han Čínských pacientů s chronickou HBV infekce používá SNP2HLA jako přičtení nástroj a pan-Asijské referenční panel. To odhalil čtyři nezávislé sdružení na HLA-DPß1 pozice 84-87, HLA-C aminokyselina v pozici 15, rs400488 na HCG9, a HLA-DRB1*13; společně tyto čtyři sdružení by mohlo vysvětlit přes 72.94% z fenotypové variance způsobené genetickými variacemi ., Další nedávná studie využívající imputovaná data od japonských jedinců ukázala, že alely třídy II byly silněji spojeny s chronickou infekcí HBV než alely třídy i (další soubor 1) . Podobně, HLA-DQ lokusu ovlivňuje spontánní vymizení HCV infekce v kohortách Evropské a Africké předky, zatímco DQB1*03:01, který byl identifikován HLA genotypizace spolu s non-MHC IL28B, můžete vysvětlit, 15% spontánní HCV infekce clearance případech . HLA-DQB1 * 03 také dává náchylnost k chronické HCV u Japonců ., GWAS v evropské populaci odhalil, že séropositivita HPV8 je ovlivněna regionem MHC třídy II . Nicméně, HPV typ 8 ukázala vyšší prevalence séropozitivity než jiné typy HPV na úrovni populace ; to vedlo k omezené moci detekovat sdružení s jinými typy HPV. Jemné mapování pomocí stejné evropské populace jako v GWAS odhalilo významná spojení se séropozitivitou HPV8 a HPV77, ale pouze s alely MHC třídy II, nikoli s alely třídy I. To naznačuje klíčovou roli molekul třídy II v imunitních reakcích protilátek při infekci HPV., Zejména v této studii byla imputace provedena pomocí HLA * IMP:02 a referenčních panelů z projektu HapMap a Britské rodné kohorty z roku 1958, jakož i pomocí SNP2HLA s jiným referenčním panelem z T1DGC. Oba imputační nástroje poskytly srovnatelné výsledky, čímž zdůraznily důležitou roli alel MHC třídy II v protilátkové reakci na infekci HPV .
a gwas na malomocenství v čínských populacích poukázal na významné asociace s HLA-DR-DQ loci ; tyto výsledky byly replikovány v indické populaci ., Jemné mapování MHC ukázalo, že varianty ve třídě hla II byly značně spojeny s náchylností k malomocenství u Číňanů, přičemž HLA-DRB1*15 byla nejvýznamnější variantou . Varianty HLA třídy II také ovlivňují tuberkulózu mykobakteriální infekce v evropských a afrických populacích . Jemné mapování identifikovalo haplotyp DQA1 * 03, který obsahuje čtyři varianty missense a přispívá k náchylnosti k nemocem ., Metaanalýza ukázala, že pět variant (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, a *16) zvyšuje riziko tuberkulózy, zejména u východoasijských populací, zatímco HLA-DRB1 * 11 je ochranný.
první GWAS na viscerální leishmanióze pomocí populace z Brazílie odhalila, že lokus třídy II HLA-DRB1-HLA-DQA1 měl nejsilnější asociační signál; toto bylo replikováno v nezávislé indické populaci ., Toto společné sdružení naznačuje, že Brazilci a Indové sdílejí určující genetické faktory, které jsou nezávislé na různých druzích parazitů v těchto geograficky odlišných oblastech.
Konečně, epistatic interakce mezi MHC I. třídy alely a některé alely KIR (mezi KIR3DS1 v kombinaci s HLA-B alel) jsou spojeny s pomalejší progresí se syndromem získané imunodeficience (AIDS) a lepší rozlišení HCV infekce (mezi KIR2DL3 a jeho lidský leukocytární antigen C 1. skupiny, HLA-C1) .,
Vhled do biologie infekčních chorob
Asociace s MHC I. třídy lokus naznačují klíčovou roli pro CD8+ T-buněčné odpovědi u závažných virových infekcí, jako je HIV, dengue, a HCV. Tato kritická role odpovědí CD8 + T-buněk u infekce HIV se odráží pomalou progresí onemocnění u infikovaných jedinců kvůli jejich rostoucím reakcím CD8 + T-buněk, které jsou specifické pro konzervované proteiny HIV, jako je Gap p24 ., Zajímavé je, že pět ze šesti aminokyselinových zbytků (další soubor 1) identifikovaných jako spojených s kontrolou HIV leží v drážce vázající peptidy MHC třídy I, což znamená, že variace MHC ovlivňuje prezentaci peptidů na CD8+ T buňky. Zejména aminokyselina v poloze 97, která leží v podlaze drážky v HLA-B, byla nejvýrazněji spojena s kontrolou HIV (P = 4 × 10-45) . Tato aminokyselina se také podílí na skládání proteinů MHC a expresi povrchu buněk ., Sdružení našli v těžkou nemoc dengue se také zdůrazňuje role CD8+ T buněk v patogenezi onemocnění: I. třídy alely, které byly spojeny se zvýšeným rizikem závažných onemocnění dengue byly také spojeny s slabší CD8+ T-buněčnou odpověď ve srílanské populace z oblasti hyper-endemická nemoc dengue . V HCV, podobné ochranné alely proti HIV infekci , HLA-B*27 představuje nejvíce zachovány epitopy HCV vyvolat silnou cytotoxickou T-buněčnou odpověď, čímž se snižuje schopnost HCV uniknout z hostitelské imunitní odpovědi .,
Asociace mezi genetickými variantami v MHC II. třídy regionu a náchylnosti k onemocnění znamenat, že porucha prezentace antigenu nebo nestabilní MHC třídy II molekuly přispívají k nedostatečné CD4+ T-buněčné odpovědi a následně ke zvýšené náchylnosti k infekcím. Například, aminokyseliny změny na pozicích HLA-DPß1 a HLA-DRß1 v antigen-vázající drážky, které ovlivňují infekce HBV může mít za následek vadné antigen prezentace CD4+ T-buněk nebo k poruše stability MHC třídy II molekuly, čímž se zvyšuje náchylnost k infekci HBV ., Odpovědi CD4 + T-buněk jsou také kritické u mykobakteriálních infekcí, jako je popsáno pro malomocenství a tuberkulózu . Zejména, monocytů odvozené makrofágy zacházet s živou Mycobacterium leprae ukázal tři hlavní odpovědi, které vysvětlují, infekce, perzistence: downregulace některých prozánětlivých cytokinů a MHC class II molekul (HLA-DR a HLA-DQ), a to přednostně naplněn regulační T-buněčnou odpověď, a snížená Th1-typ a cytotoxické funkce T-buněk ., Makrofágy izolované z lézí pacientů s nejzávažnější forma onemocnění, lepromatosní lepra, také vykazovaly nižší expresi MHC třídy II molekuly, které poskytují další důkaz, že vadné antigen prezentace těchto molekul vede k více trvalé a vážnější, M. leprae infekce .
nedávno bylo prokázáno, že CD4 + T-buňky jsou nezbytné pro optimální produkci IFNy CD8 + T-buňkami v plicích myší infikovaných m., tuberkulóza, což naznačuje, že komunikace mezi těmito dvěma odlišnými populacemi efektorových buněk je rozhodující pro ochrannou imunitní odpověď proti této infekci . Postižené antigen zpracování a prezentace z Leishmania-infikované makrofágy (které jsou primární bydliště buněk pro tento parazit) na CD4+ T buňky by mohly vysvětlit zvýšenou náchylnost k leishmanióza . Vztah mezi HPV séropozitivity a MHC II. třídy regionu také naznačuje, že třídy II molekuly vázat a prezentovat exogenní antigeny efektivněji podmnožinou CD4+ T buněk, známých jako Th2., Tyto Th2 buňky pomáhají primed B lymfocyty diferencovat do plazmatických buněk a vylučovat protilátky proti viru HPV.
Na podporu hypotézy, že genetické efekty na obou CD8+ (třída I) a CD4+ (třída II) buňky upravit predispozice k infekcím, je třeba poznamenat, že některé infekční choroby, jako jsou HIV, HBV, HCV, a malomocenství, ukáže sdružení na více než jeden z klasických MHC třídy a, v některých případech, sdružení se liší mezi populacemi (Tabulka 2)., Kromě toho je třeba zvážit rozdíly mezi virovými a bakteriálními genotypy ve stejné infekci, které hrají roli při určování potenciálně ochranných účinků. Celkově asociace s více MHC loci odrážejí komplexní a interaktivní povahu hostitelských imunitních odpovědí, když se hostitel setká s patogenem.