TEXT
Popis
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrom (MRKH) je charakterizována uterovaginal atrézie v jinak fenotypově normální ženská s normální 46,XX karyotypu. Anomálie genitálního traktu sahají od horní vaginální atrézie po celkovou mullerovskou agenezi s abnormalitami močových cest. Má výskyt přibližně 1 z 5 000 novorozených dívek (Cheroki et al., 2006).,
abnormalita sexuálního vývoje u MRKH syndromu je stejná jako u murcsovy asociace (601076), ve které jsou také pozorovány cervikotorakální somitové anomálie, jednostranná renální ageneze a vodivá hluchota. Mullerova aplazie a hyperandrogenismus (158330) je způsobena mutací v genu WNT4 (603490). Byly také hlášeny rodinné případy jednostranné nebo bilaterální renální ageneze v kombinaci s mullerovými anomáliemi (viz urogenitální adysplasie, 191830).,
Klinické Funkce
funkce MRKH, kromě vrozené chybění pochvy, jsou normální ženské sekundární pohlavní znaky, rudimentární dělohy ve formě dvoustranných a noncanaliculated svalové buňky, normální trubky a vaječníky a normální endokrinní a cytogenetické hodnocení. Hněv a kol. (1966) uvádí 3 postižené sestry. Phaneuf (1947) popsal malformaci ve 2 párech sester, jejichž matky byly sestry. Bryan et al., (1949) zmínil, že v jednom ze 100 případů měla sestra vrozenou nepřítomnost vagíny a 2 měla sestru s primární amenoreou. Jones a Mermut (1972) dospěli k závěru, že většina dříve hlášených případů, s výjimkou případů Anger et al. (1966), byly případy testikulární feminizace (300068). Nahlásili 2 postižené sestry. Karyotyp byl normální.,
Las Casas dos Santos (1888) uvádí, familiární případy a podle zprávy Squarey 3 sestry, kteří měli tety bez menstruace a 3 další sterilní tety; zprávy Phillips 2 sestry s vrozenou nepřítomnost dělohy a pochvy (bez podpůrné informace) a zprávy Hauff osoby bez dělohy, trubek a vaječníků, jejíž sestra měla 2 dcery se stejnou podmínkou. Poslední je jasně testikulární feminizace, protože autor měl příležitost hledat vaječníky (Jones, 1972).,
Wulfsberg a Grigbsy (1990) uvádí, že Rokitansky sekvence ve spojení s facioauriculovertebral sekvence (Goldenhar syndrom; 164210) a našel zprávy z 3 jiných případech (Znásilnění a Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984).
Shokeir (1978) popsal 18 nesouvisejících žen ve věku 15 až 28 let s aplasií derivátů mullerovských kanálků. Jejich stížnosti byly menstruace a potíže nebo bolest při pokusu o pohlavní styk; absence pochvy a neschopnost nahmatat dělohu rektálně byly vlastnosti ve všech., Ženské sexuální identifikace, libido, a ženské sekundární sexuální charakteristiky, stejně jako postava, intelekt, sluch, a vidění, byly normální. Laparoskopie ukázala chybějící dělohu, chybějící nebo rudimentární trubice a normální vaječníky. Z osmnácti se jich 14 dotklo příbuzných. Rodokmen byl v souladu s autosomálně dominantní dědičností omezenou na ženy. Porucha byla přenášena normálními muži.
Protože z pozorování, že samice potkanů vykazovaly zpoždění vaginální otvor a snížení oocytů číslo, když se narodily matkám fed na high-galaktózy stravy (Chen et al.,, 1981), Cramer et al. (1987) analyzovala krev pro transferázu ve 4 dvojicích matka-dcera, ve kterých měla dcera mullerovskou aplasii. U 2 párů matka-dcera zjistili nedostatek transferázy. Jedním z nich byl Duarte heterozygote (matka i dcera); sestra neměla mullerovskou aplasii, ale měla předčasnou menopauzu. Ve druhém páru byl v heterozygotním stavu u matky a dcery nalezen losangeleský Typ deficience transferázy. V tomto případě byla matka velmi těžkým spotřebitelem mléka. Viz galaktosemie (230400).
Bau et al., (1994) informoval o případu 32leté ženy s Rokitanskou sekvencí ve spojení s bilaterální femorální hypoplazií (proximální femorální fokální nedostatek). Měla krátkou vagínu a ultrazvukovou nepřítomnost dělohy s normálními ledvinami.
Guerrier et al. (2006) přezkoumala klinické rysy fenotypů MRKH syndromu a MURCS association a diskutovala o genetických hypotézách.
Morcel et al. (2007) přezkoumala klinické rysy a léčbu syndromu MRKH.
urogenitální Adysplasie
Buchta et al., (1973) popsal ženu s jednostrannou renální agenezí, která porodila 2 děti se stejným stavem a třetí dítě s bilaterální renální agenezí. Další členka rodiny postrádala levou ledvinu a vejcovod a měla děložní bicornis s normální pravou vejcovodem. Starší ze 2 dcer s jednostrannou renální aplazií měl primární amenoreu v důsledku vaginální atrézie s nepřítomností vejcovodů a dělohy (Opitz, 1987). Buchta et al. (1973) postuloval vztah mezi renální adysplasií a vaginální atrézií, také známý jako Mayer-Rokitansky-Kusterův syndrom.,
Knudsen et al. (1979) uvádí, že 38-letý muž s unilaterální renální ageneze a ipsilaterální semenných váčků cysta, jejíž sestra měla embryologically obdobné vady, Gartner potrubí cysta, bicornuated dělohy a renální ageneze.
Schimke a King (1980) pozorovali 3-generační přenos renální ageneze-dysgeneze s děložní anomálií. Proband byl nalezen při práci, který byl vyzván předmanželským vyšetřením, aby měl didelfickou dělohu se slepým levým vaginálním pouzdrem a nepřítomnou levou ledvinou., Žena následně porodila nedonošené miminko, které krátce po porodu zemřelo na plicní nedostatečnost. Dítě mělo dolichocefalii, nízko nasazené uši a deformovaný nos. Pitva prokázala plicní hypoplazii a téměř úplnou renální agenezi. Vagina, děloha a vejcovody byly hrubě normální. Probandův otec měl jednostrannou renální agenezi. Schimke a King (1980) navrhli, že vývojové vady mezonefrických a paramesonefrických kanálků mohou mít společný genetický základ., Navrhli označení „dědičná urogenitální adysplasie“ pro kombinaci anomálií mullerova kanálu s vývojovými chybami močových cest. Často je výskyt takových vad špatně zdokumentován, zdánlivě kvůli koncentraci na jednu k vyloučení druhé.
Battin et al. (1993) oznámila rodinu s jednostrannou nebo bilaterální renální agenezí v kombinaci s mullerovými anomáliemi, jako je vaginální atrézie., Rodina poskytla podporu autosomálně dominantnímu vzoru dědičnosti s neúplnou penetrací a variabilní expresivitou v dědičné renální adysplázii spojené s mullerovými defekty.
Drummond et al. (2008) studoval 6 brazilských 46,XX pacientů s vadou MRKH, z nichž 2 byly sestry. Všichni měli normální sekundární pohlavní znaky, žádné klinické příznaky hyperandrogenism, a rudimentární dělohy a horní vaginální atrézie na pánevní ultrazvuk; 2 pacienti měli také unilaterální renální ageneze, ale nikdo neměl kosterní nebo jiné přidružené vady., Hladiny androgenů byly všední, ale ve všech 1 pacientů, kteří měli zvýšené bazální 17-hydroxyprogesterone úrovni; ACTH-stimuluje 17-hydroxyprogesterone úrovně v tom, že pacientovi byly v normálním rozmezí, s výjimkou kongenitální adrenální hyperplazie.
cytogenetika
u 2 nesouvisejících žen se selháním mullerova kanálu, Taneja et al. (1986) našel identickou translokaci, t (12; 14) (q14;q31)., Klinickými rysy byly primární amenorea s normálním vzhledem, výškou, chováním a sekundárními sexuálními charakteristikami, slepá vagina a ultrasonografií chybějící vejcovody a děloha. Nález translokace naznačuje, že může být zapojen gen na chromozomu 12 nebo 14.
Ogata et al. (2000) hlášeno 10 japonských pacientů s monosomií chromozomu 10q26. Šest pacientů mělo močové anomálie, jako je vezikoureterální reflux a hypoplastická ledvina, a 8 mělo genitální anomálie, jako je mikropenis, hypospadie, kryptorchidismus a hypoplastické pysky majora., Mikrosatelitů analýza ukázala, že hemizygosity pro oblast distální D10S186 byla sdílena případech se infekce močových anomálie, a to v oblasti distální D10S1248 bylo běžné případy s genitální anomálie. Osm pacientů mělo 2 kopie genů PAX2 (167409), GFRA1 (601496) a EMX2 (600035) na distálních 10Q. Miyamoto a kol. (1997) našel defekty urogenitálního vývoje u myší bez Emx2.
Cheroki et al., (2006) uvádí, 17-rok-starý Brazilský dívka, která měla rudimentární dělohy a vaginální ageneze s normální sekundární pohlavní znaky, u nichž jsou identifikovány 4-Mb delece na chromozomu 22q11. Další funkce zahrnuty mírným až středně těžkým mentálním postižením, drobné kraniofaciální anomálie, s dlouhým obličejem, prominentní nos, krátké philtrum, a vysoká patra, mírné dorso-bederní skoliózy, a mírný nárůst z aortálního oblouku. Měla také hypotyreózu sekundární k hashimotově tyreoiditidě. Cheroki et al., (2006) poznamenal, že delece pacienta zahrnovala loci odpovědnou za Digeorgeův syndrom (188400) a velocardiofaciální syndrom (192430). Cheroki et al. (2008) dále mapovány přeskupení u tohoto pacienta, odhalující, že odstranění trvala 2,5 Mb, ale byl přerušen malé chromozomu segment se zdá normální počet kopií, obsahující gen TBX1 (602054). Pacient byl také poznamenán, že má agenezi pravé ledviny.
Cheroki et al., (2008) provedla pole CGH na 14 žen s mullerian aplazie a dalších funkcí, včetně anomálií močových cest, srdeční a kosterní vady, sluchové postižení, a mentální retardace. Čtyři (29%) ze 14 pacientů, z nichž 1 byl dříve studován Cheroki et al. (2006), bylo zjištěno, že mají submikroskopické změny počtu kopií ovlivňující chromozomy 1q21.1, 17q12 (viz 614527), 22q11.21 a Xq21.31. Změny byly také přítomny u neovlivněné matky 1 pacienta, což naznačuje neúplnou penetraci a/nebo variabilní expresivitu. Cheroki et al., (2008) uvádí, že tyto nálezy naznačují, zapojení dříve neznámé chromozomální regiony v mullerian aplazie, konkrétně poukazem na LHX1 (601999) a KLHL4 (300348) jako kandidátské geny.
Bernardini et al. (2009) hlášeny 2 pacientky s MRKH syndromem, které měly identické de novo 1, 5 Mb delece na chromozomu 17q12. Jeden byl 20-rok-stará žena s mírně dysmorfní rysy obličeje, který představil pro hodnocení primární amenorea a úplná absence dělohy a pochvy; pánevní MRI prokázalo bilaterálně normální vaječníky a ledviny., Druhý pacient byl 15-rok-stará dívka, která měla bilaterální renální cysty je uvedeno na fetální ultrazvuk a na 5 let věku byla malá, multicystická ledviny na ultrazvuku. Na 12 let věku, menarche byl komplikován hematocolpos z důvodu ageneze horní a střední třetiny vagíny, která byla chirurgicky opraven. Při laparoskopii byly pozorovány mullerovy malformace, včetně pravé jednokorunové dělohy, nekavitujícího rudimentárního levého rohu a pravého hematosalpinxu. Růst a psychomotorický vývoj byly u obou pacientů normální a oba měli normální hladinu glukózy v krvi.,
Nik-Zainal et al. (2011) provádí array CGH na vzorky DNA z kohorty 63 jedinců s mullerian aplazie a zjistil, že 9 (14%) mělo počet kopií varianty, včetně 4 s microdeletion na 16p11.2, 4 s microdeletion na 17q12, a 1 s microdeletion na distální 22q11.2. Microdeletions na 16p11.2 nebo 17q12 byly nalezeny u 4 z 38 případů (10.5%) s izolovanou mullerian aplazie, a na 16p11.2, 17q12, nebo 22q11.2 v 5 z 25 případech (20%) s syndromový mullerian aplazie.
molekulární genetika
Timmreck et al., (2003) zkoumal vztah mezi mutací cystická fibróza transmembránový vodivost regulátor genu (CFTR; 602421) a vrozenou nepřítomnost dělohy a pochvy (CAUV). Mutace CFTR jsou spojeny s vrozenou bilaterální nepřítomností vas deferens (CBAVD; 277180). CBAVD je způsoben narušením vas deferens, derivace wolffian kanálu. Protože embryologický vývoj mullerových kanálků přímo závisí na předchozím normálním vývoji wolffických kanálků, mohou být stejné genové produkty nezbytné pro normální embryologický vývoj obou duktálních systémů., Timmreck et al. (2003) studoval vzorky DNA od 25 pacientů s CAUV na přítomnost 33 nejčastějších mutací CFTR. Dva pacienti byli heterozygotní pro mutace CFTR. Jedna byla mutace W1282X (602421.0022) a druhá mutace delF508 (602421.0001). Výskyt 33 CFTR mutace nalezené u pacientů s CAUV (8%) byl dvakrát, že našel v obecné populaci (4%), ale mnohem méně, než výskyt mutací CFTR u mužů s CBAVD (80%). Timmreck et al., (2003) k závěru, že je nepravděpodobné, že CFTR mutace způsobují CAUV u žen, ale CAUV u žen může být stejná porucha jako CAUVD u mužů, kteří nemají CFTR mutací.
Jacquinet et al. (2020) provedl cílené sekvenování genu GREB1L (617782) u 68 nesouvisejících jedinců s MRKH nebo malformacemi dělohy. V této kohortě bylo identifikováno šest variant nejistého významu podle kritérií ACMG, včetně 5 mutací missense a 1 synonymní mutace., Jeden z missense mutace (E93K) byl identifikován v individuální (U120) s MRKH a individuální (U149) a rodina (rodina 9) s opakování, dělohy a ledvin malformace. Tato varianta měla v evropské populaci v databázi gnomAD menší frekvenci alely 0.004939. Jacquinet et al. (2020) dospěl k závěru, že heterozygotní GREB1L mutace může přispět k MRKH, ale že úplná penetrance onemocnění pravděpodobně vyžaduje příspěvky od další genetické nebo environmentální faktory.
studie vyloučení
Clement-Ziza et al., (2005) analyzovali WNT4 genu, ale zjištěny žádné mutace v 19 pacientů s mullerian aplazie z 15 rodin, 11 z nich měl symetrické dělohy abnormalit, které jsou typické pro RKH a 6 z nich měl asymetrické dělohy a ledvin anomálie; plné děložní průzkum nebyl k dispozici ve 4 případech. Clement-Ziza et al. (2005) dospěl k závěru, že wnt4 není hlavním genem způsobujícím onemocnění v MRKH anomálii.
Cheroki et al. (2006) se nepodařilo najít mutace v genu WNT4 u 25 žen s anomálií MRKH.
Biason-Lauber et al., (2007) zjistili, žádné mutace v WNT4 genu u 5 pacientů s různým stupněm mullerian abnormality, 2 z nich měli také renální ageneze a dysplazie, a všechny z nich byly negativní pro mutace v TCF2 gen (189907).
Philibert et al. (2008) nenašli žádné mutace v WNT4 genu v 27 dospívajících dívek s primární amenorea, XX karyotyp, a mullerian potrubí abnormality, které byly negativní na mutace v TCF2 gen.
u 6 brazilských 46,XX pacientů s vadou MRKH, Drummond et al. (2008) sekvenoval Gen WNT4, ale nenašel žádnou nukleotidovou variaci v kódujících exonech.,
Bernardini et al. (2009) provedl soustředěný chromozomu 17 array CGH analýzy ve 20 po sobě jdoucích MRKH pacientů, ale zjištěny žádné abnormality; přímé sekvenování kandidátních genů TCF2 a LHX1 (601999) neodhalily žádné patogenní mutace.