Protein S Nedostatkem
Protein S je vitamin K–dependentní plazmatické glykoproteiny (635 aminokyselin; Mr, 70 kDa), který je převážně syntetizován v játrech, ale také v endoteliálních buněk, megakaryocytů, a Leydigovy buňky varlete.275 Protein S je neenzymatický kofaktor pro inaktivaci faktorů VIIIa a Va zprostředkovaných APC., Kromě toho, protein S může projevit APC‐nezávislé antikoagulační aktivitu přímo závazné a inhibující faktor VIIIa v tenase komplexu, stejně jako faktory Va a Xa v prothrombinase komplexu. Na aminoterminal konci molekuly se skládá z Gla domény, aromatického kruhu aminokyselin domény, trombin‐citlivé oblasti, a čtyři EGF‐like domén; carboxyterminal end zahrnuje sex hormon–binding globulin‐like domény, spíše než serinová proteáza domény., Přibližně 60% až 70% celkové plazmatické bílkoviny S cirkuluje noncovalently vázán na 1:1 stechiometrii k doplnění regulačních bílkovin, C4b‐vazebných proteinů (C4BPß+), a je neaktivní. Zbytek cirkuluje jako“ volný “ protein S (plazmatická koncentrace, 150 nM) s plazmatickým poločasem 96 hodin.
protein S (KLADY, PSa) gen je umístěn na krátkém rameni chromozomu 3 (3p11.1–3p11.2) a skládá se z 15 exonů, které pokrývají 80 kb. Kromě toho je protein s pseudogen (PSß) s 96, 5% homologií PSa umístěn do 4 centimorgánů (cM) genu PROS., Vrozený nedostatek proteinu S se dědí jako autosomálně dominantní porucha s variabilní penetrací. Prevalence nedostatku proteinu S v normální populaci je asi 200 na 100 000 (viz tabulka 14-8).
známých vrozených nedostatků, které mohou vést k trombofilii, je testování a interpretace pro nedostatek proteinu s nejobtížnější. Na základě celkových a volných hladin antigenu plazmatického proteinu S byl nedostatek proteinu s zpočátku zařazen do tří fenotypů; všichni tři mají sníženou aktivitu proteinu s., Typ I protein S nedostatkem skládá ze snížení celkového a volného proteinu S antigenem úrovně,276,277 typ II je tvořen normální celkového a volného proteinu S antigen v krvi, a typ III se skládá normální celková bílkovina S antigenem úrovně, ale snižuje volný protein S antigenem. Mutace však byly identifikovány pouze u 44% jedinců s fenotypem typu III, což zvyšuje možnost, že některé z těchto případů představují získané abnormality.,278 novější studie ukazují, že mnoho pacientů s deficitem typu III má stejnou molekulární vadu jako pacienti s nedostatkem typu I a že zvýšení C4BPß+ související s věkem, nikoli však protein S, vede k fenotypu typu III.200 275 asi dvě třetiny pacientů s deficitem bílkovin mají fenotyp typu I a jedna třetina má fenotyp typu III; fenotyp typu II je vzácný., Protože však většina laboratoří dříve testovala nedostatek proteinu S testem antigenu s volným proteinem a kvůli naší neschopnosti měřit všechny antikoagulační aktivity proteinu S, skutečná prevalence nedostatku proteinu S typu II není známa.
plazmatické proteiny s (např. APC kofaktor) testy aktivity jsou modifikované testy na bázi PTT nebo PT, při kterých jsou hladiny proteinu S přímo úměrné aktivitě kofaktoru proteinu S při prodloužení doby srážení zprostředkované APC., V testu funkčního proteinu S na bázi PTT se plazma pacienta zředí v plazmě s nedostatkem proteinu; přidá se pevné množství APC a faktoru Va a změří se doba srážení. Testy na bázi PT se provádějí podobně, nebo může být pacientův nativní protein C aktivován do APC přidáním Protacu. Testy rané generace přinesly falešně nízkou aktivitu proteinu S v přítomnosti APC rezistence, mutace faktoru V Leiden nebo zvýšené aktivity faktoru II (protrombin), VII nebo VIII., Kromě toho, prodloužení základní PTT vzhledem k heparinu nebo lupus antikoagulans poskytnuté testu uninterpretable. Novější generace testy jsou méně náchylné k takovému rušení, protože vyšší ředění plazmy pacienta v protein S deficitní plazmou, kromě zvýšeného množství faktoru Va a zařazení polybrene k neutralizaci heparinu efekt. Zvýšená aktivita faktoru VIII (jak se vyskytuje u akutní trombózy nebo jakékoli jiné příčiny reakce akutní fáze) však může při testech na bázi PTT stále způsobit falešně nízkou aktivitu proteinu s.,
časné testy hladin proteinu S v plazmě obvykle měří celkový antigen proteinu S ELISA. Volný protein S antigenem hladiny byly měřeny v plazmě supernatantu po srážení bílkovin S:C4b‐vazebných proteinů komplexů s 3.75% polyethylen glykol (PEG) 6000. Nedávné testy měří volný protein S antigeny přímo a bez nutnosti PEG srážek s využitím monoklonální protilátky ELISA, která je specifická pro volný protein S antigenem.,
testy aktivity proteinu S nebo hladiny antigenu volného proteinu S mohou být použity pro počáteční testování nedostatku proteinu s.275 screeningový test aktivity proteinu S může identifikovat nedostatek proteinu S typu II, který by byl vynechán pomocí testu antigenu s volným proteinem. Testy aktivity proteinu S však podléhají potenciálnímu rušení a měly by být používány s opatrností jako počáteční testování. Nízká aktivita proteinu S by měla být potvrzena testem na antigen s volným proteinem., Pokud počáteční protein S výsledek testu je nízká, a to buď metody, výsledek by měl být potvrzen na jiném vzorku odebraného po bylo zajištěno, že všechny potenciálně získané příčiny protein S nedostatkem byly vyloučeny nebo odstraněny. Rutinní testování celkových hladin antigenu proteinu S je zbytečné, ale může být užitečné, pokud je hladina antigenu volného proteinu S a/nebo aktivita proteinu S nízká.
hladiny neonatálního proteinu S jsou přibližně 35% a přibližují se k hladinám dospělých přibližně o 1 rok věku.,Hladiny 275 proteinů s jsou obecně nižší u premenopauzálních žen než u postmenopauzálních žen a hladiny se s věkem zvyšují jak u mužů, tak u žen. Hladiny jsou sníženy o nedostatek vitaminu K, ústní (antagonisty vitamínu K) antikoagulancia, onemocnění jater, akutní trombóza,279 sepse, ICF/DIC, virus lidské imunodeficience (HIV), 280 a L‐asparagináza terapie, a u žen, perorální antikoncepce, těhotenství, estrogenní terapie., I když celkové bílkoviny Y antigen měření jsou obecně zvýšené u jedinců s nefrotickým syndromem, volný protein S antigen v krvi a protein S aktivita může být snížena z důvodu ztráty volného proteinu S v moči a zvýšení C4b‐vazebných proteinů v krvi.273 Pro pacienty, kteří jsou stabilně antikoagulancia warfarin, podezření na vrozenou protein S deficience může být zvýšena, když se protein S aktivita je falešně snížena ve srovnání s faktor II (protrombin), aktivity, závislý na vitaminu K, zymogen s podobným plazmatický poločas., Konečná diagnóza však vyžaduje opakovaná měření poté, co byl pacient mimo léčbu warfarinem po dobu nejméně 4 až 6 týdnů, nejlépe déle. Pokud není možné přerušit warfarin kvůli závažnosti trombotická diatéza, jako jednotlivci mohou být studovány, zatímco užívajících heparin terapie, která nemění volný protein S antigen v krvi. Rodinné studie mohou být také užitečné při potvrzení diagnózy deficitu kongenciálního proteinu s. Incidence a relativní riziko první životnosti (incidence) a recidivující VTE jsou uvedeny v tabulce 14-8.