Abstrakt
Pozadí. Abdominoperineální resekce (APR) byla spojena se zhoršeným přežitím u pacientů s nekovastatickým karcinomem konečníku. Není jasné, zda je tento nepříznivý výsledek způsoben samotným chirurgickým zákrokem nebo je důsledkem charakteristik souvisejících s nádorem. Studijní Design. Pacienti byli identifikováni z databáze sledování, epidemiologie a konečných výsledků., Dopad APR ve srovnání s koloanální anastomózou (CAA) na přežití byl hodnocen Coxovou regresí a porovnáním sklonu. Test. V 36,488 pacientů s rakovinou konečníku resekce, RPSN sazba se snížil z 31,8% v roce 1998 na 19,2% v roce 2011, s významným změna trendu v roce 2004 na 21.6% (). Aby se minimalizovala potenciální zkreslení časového trendu, byla analýza přežití omezena na pacienty diagnostikované po roce 2004. APR bylo spojeno se zvýšeným rizikem karcinomu specifické mortality po neupravené analýzy (HR = 1.61, 95% CI: 1.28–2.03 ) a integrální nastavení (HR = 1.39, 95% CI: 1.10–1.76, )., Po optimální úpravě vysoce neobjektivní pacient vlastnosti, sklon-skóre párování, RPSN nebyl identifikován jako rizikový faktor pro rakovinu-specifické mortality (HR = 0.85, 95% CI: 0.56–1.29, ). Závěr. Současná analýza skóre sklonu poskytuje důkaz, že horší onkologické výsledky u pacientů podstupujících APR ve srovnání s CAA jsou způsobeny různými charakteristikami pacienta a nikoli samotným chirurgickým zákrokem.
1., Úvod
abdominoperineální resekce (APR) je již dlouho považována za standard péče o léčebnou léčbu distálního karcinomu konečníku. V poslední době je toto dogma stále více zpochybňováno . Kromě toho, že RPSN definuje svěrače štěstí tím, že vytvoří trvalé kolostomii, to je také spojována s poruchou onkologické výsledky a přežití ve srovnání s záchovné operace , a to i pokud se provádí pro distální rakovina konečníku s coloanal anastomózy (CAA) .,
rozhodování o zachování svěrače versus resekce svěrače souvisí s četnými charakteristikami souvisejícími s nádorem a pacientem. Zda je nepříznivý výsledek způsoben jedním nebo kombinací těchto faktorů nebo samotným chirurgickým zákrokem APR, je otázkou debaty . Významným faktorem je vzdálenost nádoru k análním svěračům. Protože široký distální okraj byl dříve byly považovány za obzvláště důležité, nádory méně než 5 cm od análního pokraji nemohl být operován až do DUBNA., Protože lokální recidivy a celkové přežití byly pak ukázala být narušena pouze v omezené míře, doporučené distální resekční okraj byl postupně snížen z 5 cm na 1 cm a dokonce i na 0,5 cm ve zvláštních případech nádorů, které byly downstaged po neoadjuvantní chemoradioterapii . U pacientů s vyššími stupni nádoru se však doporučuje širší distální rozpětí ., Další faktory, které mohou vést k provedení DUB a ne svěrače-zachování postupu jsou vyšší, T-stadium , mužské pohlaví s úzkými pánve , vyšší věk a předoperační poruchou funkce svěrače, aby se zabránilo pooperační inkontinence .
v literatuře existují rozpory o dopadu APR na onkologický výsledek a přežití . Poznámka, některé faktory, které RPSN přes záchovné operace (např., T-stadium, věk a vzdálenost k anální pokraji) jsou nezávislé rizikové faktory pro chudé onkologické výsledky po APR ., Navíc, míra RPSN se v posledních dvou desetiletích výrazně snížila . Srovnání APR versus CAA by proto mělo zvážit takový výběr a zkreslení časového trendu.
Proto, že se zaměřuje na současný populační šetření byly nejprve definovat, optimální studijní období time-trend, analýza a pak posoudit předpokládaný dopad APR versus CAA na přežití v neupravené a coplanar Cox úměrné nebezpečí regrese analýzy., Konečně, statisticky optimální úprava nerovnováhy v charakteristikách pacientů byla provedena porovnáním sklonu k dalšímu zpracování prognostického dopadu APR.
2. Materiály a metody
2.1. Kohorta Definice: Surveillance, Epidemiology, and End Results
Data ze Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Programu National Cancer Institute ve Spojených Státech, které pokrývají zhruba 28% případů rakoviny ve Spojených Státech, byly zdrojem současné populační analýzy ., Údaje SEER byly shromážděny a hlášeny pomocí datových položek a kódů, jak je dokumentováno severoamerickou asociací centrálních registrů rakoviny (NAACCR) . Primární místo rakoviny a histologie byly kódovány podle kritérií ve třetím vydání Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii (ICD-o-3) . Pacienti s rakovinou konečníku byli identifikováni kódem místa ICD-o-3 C20.9 a kódem chování 3 (položky NAACCR 522 a 523)., Pacientů diagnostikovaných při pitvě, nebo pouze úmrtní list, byli vyloučeni, stejně jako u pacientů bez histologicky potvrzen karcinom (NAACCR Položky 490 a 2180) a u pacientů s výskytem další malignity předcházejících rakovinu konečníku (NAACCR Bod 380)., Analýza byla dále omezena na pacienty s adenokarcinomem identifikovat podle ICD-O-3 histologie kódy 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, a 8263 (NAACCR Položka 522) u pacientů bez vzdálených metastáz (NAACCR Položky 790 v roce 1998 na 2003 a Položku 3000 v roce 2004 do roku 2011), a pacientů bez intraoperační záření (NAACCR Položka 1360). Pro analýzu trendů byli zahrnuti pacienti s jakoukoli resekcí rakoviny konečníku (položka NAACCR 1290, kódy 30 až 80)., Pro analýzu dopadu APR na prognózu byla kohorta dále omezena na pacienty diagnostikované v letech 2005 až 2011 a podstupující buď resekci APR nebo rektální rakoviny se zachováním svěrače a CAA (položka NAACCR 1290, kódy 50 a 40). U pacientů podstupujících rakovinu rekta, resekce s kolorektální anastomózy nebyly zahrnuty do analýzy přežití, protože oni byli smíšené s pacientů, kteří podstoupili přední resekce bez kompletní mesorectal excize a u pacientů léčených přípravkem Hartmannův postup (NAACCR Položky 1290, kód 30).
2.2., Statistická analýza
statistické analýzy byly provedeny pomocí R statistického softwaru (https://www.r-project.org/). Oboustranná hodnota < 0.05 byla považována za statisticky významnou. Kontinuální data jsou vyjádřena jako mediány (mezikvartilní rozsah). Chi-square statistiky a Mann-Whitney testy byly použity k porovnání proporcí a spojitých proměnných. Při regresní analýze byly všechny hodnoty vypočítány testy pravděpodobnosti a poměru. Byly odhadnuty intervaly spolehlivosti typu Wald.,
pro analýzu časového trendu v míře APR byly použity logistické regrese a Davisovy testy pro testování bodů v době, kdy došlo k významné změně sazby APR. Joinpoint regresní analýza byla použita definovat nejvhodnější bod pro změnu časového trendu sazby RPSN. Trendy ve dvou segmentech definovaných joinpointem byly charakterizovány roční procentní změnou . Pro analýzu citlivosti byl časový trend nakonec posouzen regresní analýzou SPRAESS .,
Po porovnání pacientů s RPSN a CAA v popisné analýzy, RPSN byla hodnocena jako prognostický faktor pro celkové a karcinom-specifické přežití do Kaplan-Meierovy analýzy a Cox regresní analýzy s a bez úpravy o riziko pro nádor fázi podle American Joint Committee on Cancer (AJCC, 6. vydání) pro načtené regionálních lymfatických uzlin, grading, rok diagnózy, věku, pohlaví, etnického původu a rodinného stavu (risk set)., Úplný model Cox regrese byl dále objasněn zpětným variabilním výběrovým řízením z celého modelu na základě akaikeho informačního kritéria. Proporcionální předpoklad nebezpečnosti byl testován škálovanými schoenfeldovými zbytky a kontrolou poměrů nebezpečnosti (HR). Poté, prediktory RPSN v souboru rizik byly posouzeny v multivariabilní logistické regresi, aby se posoudila zaujatost týkající se RPSN. Kromě toho byla provedena analýza skóre sklonu jako vynikající a rafinovanější statistická metoda pro přizpůsobení všech potenciálních výchozích proměnných v sadě rizik ., Shoda skóre sklonu byla provedena jako přesná shoda. V tomto postupu, každý pacient prochází DUBNA bylo uzavřeno na všechny možné pacientů podstupujících CAA s přesně stejné hodnoty pro všechny proměnné, které tvoří podtřídy tak, že v rámci každé podtřídy obě skupiny měli stejnou proměnnou hodnoty po přiřazení vah každého jednotlivce. Pacienti podstupující APR, kteří neměli protějšek mezi pacienty podstupujícími CAA a naopak, byli z této analýzy vyloučeni., Konečně, celkové přežití specifické pro rakovinu u pacientů podstupujících APR bylo hodnoceno v regresní analýze Cox pomocí hmotností získaných analýzou odpovídajícího sklonu.
3. Výsledky
3.1. Analýza trendů
analýza trendů byla založena na 36 488 pacientech, kteří podstoupili resekci nemetastatického rektálního adenokarcinomu. Míra RPSN výrazně poklesla z 31,8% v roce 1998 na 19,2% v roce 2011 (). Další analýza tohoto trendu (Obrázek 1), joinpoint regresní analýza identifikovala jednu významnou změnu sazby APR ve 4.čtvrtletí roku 2004 ()., Interval spolehlivosti 95% pro tuto přestávku v časovém trendu se odhadoval mezi 4. čtvrtletím 2002 a 3.čtvrtletím 2006. Neexistují žádné důkazy o dalších relevantních změnách trendu (). Od 1. čtvrtletí 1998 do 4. čtvrtletí 2004, pozorované sazba RPSN klesla z 30,4% na 21,6%, což odpovídá roční % změna -7.1% (95% CI: -9.1% -5.2%, ). Poté se míra RPSN ve 4.čtvrtletí 2011 dále snížila na 18, 8% (), ale v mnohem nižší míře. Meziroční změna procenta po roce 2004 byla -2,0% (95% CI: -3,6% až -0,3%)., Pro analýzu citlivosti byla provedena sprašová regrese a potvrdila nižší pokles po roce 2004 (Obrázek 1).
3.2. Charakteristiky pacientů po Abdominoperineální Resekci
srovnávací analýza onkologické výsledky po APR versus CAA byl omezen na pacienty s diagnózou po roce 2004, aby se minimalizovalo potenciální time-trend zaujatost, takže 4 700 pacientů způsobilých pro tuto část analýzy., Z toho 3 898 pacientů (82,9%) podstoupilo APR a 802 (17,1%) podstoupilo rektální resekci s CAA. Tabulka 1 shrnuje charakteristiky pacienta pro obě skupiny. Pacienti s RPSN měli více pokročilou fází rakoviny, méně regionálních lymfatických uzlin vyvolány, pokročilejší třídění, a více aplikací radioterapie, byly výrazně starší, byli méně často Afro-Američanů, a byli méně často ženatí.
3.3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
3.4., Nastavení pro Charakteristiky Pacientů s Propensity Score Matching
další potvrzení zaujatost pro RPSN v charakteristiky pacienta a jeho možného vlivu na přežití, logistická regrese, analýza vícerozměrných úprava byla provedena (Tabulka 3). Pacienti podstupující APR měli pokročilejší stadia rakoviny a více radioterapeutických ošetření, byli výrazně starší, byli méně často Afroameričané, a byli méně často ženatí.
4., Diskuse a Závěry
současné studie je, na základě našich nejlepších vědomostí, první VĚŠTEC analýzy použití propensity score matching určit prognostický význam RPSN versus CAA. Na základě hodnocené kohorty pacientů s nekovastatickým karcinomem konečníku současná studie odhalila následující dva centrální výsledky.
za prvé, míra RPSN klesla z 31, 8% v roce 1998 na 19, 2% v roce 2011, s významnou změnou tohoto trendu na konci roku 2004., Za druhé, APR byla spojena s významnou nevýhodou přežití v univariátní analýze a po konvenční vícerozměrné úpravě. Toto zjištění bylo na rozdíl od nedostatečného vlivu APR na přežití při optimálním přizpůsobení přesným porovnáním skóre sklonu. Souvislost mezi APR a horším přežitím pozorovaným v konvenční analýze tedy není způsobena samotnou APR, ale způsobena vysoce zaujatými charakteristikami pacienta.,
pokles sazby RPSN potvrzuje předchozí výzkum, který naznačil, výši 23% pokles v nonrestorative resekcí rektální mezi lety 2005 a 2010 v regionech, na něž se vztahuje VĚŠTEC registru . V Anglii analýza Národní administrativní databáze v letech 1996 až 2004 prokázala, že míra RPSN výrazně poklesla z 29% na 21% . Kromě klesajícího trendu RPSN se míra RPSN v literatuře značně liší. Ve své retrospektivní analýze údajů o vypouštění z 21 států v USA od roku 2002 do roku 2004 Ricciardi et al. dokumentoval sazbu RPSN ve výši 50%.,
změna trendu v roce 2004 pozorovaná v tomto šetření by mohla být vysvětlena rostoucí implementací předoperační chemoradioterapie v té době. V roce 2004 Sauer et al. prokázala lepší lokální kontrolu a sníženou míru APR u pacientů s předoperací ve srovnání s pooperační chemoradioterapií ., Další důvod pro změnu trendu v roce 2004 by mohl být zvýšené používání phased array cívky magnetické REZONANCI , která ukázala být přesnější diagnostické techniky v predikci pozitivní obvodové resekce rozpětí a svěrače infiltrace a možná proto byly minimalizovány potenciální overtreatment od APR. K poklesu RPSN mohlo přispět i častější používání sešívacích zařízení . U části pacientů, tedy těch, kteří mají svěrače infiltrující nádory, je RPSN stále jedinou léčebnou léčbou., V budoucnu by aplikace předoperační, cílené terapie na nemetastatický karcinom konečníku mohla dále snížit téměř stagnující rychlost .
riziko úmrtnosti pro RPSN ve srovnání s CAA byly analyzovány výhradně u pacientů diagnostikovaných po roce 2005, časové období, s pouze mírné změny sazby RPSN. Zkreslení časového trendu bylo tedy minimalizováno. V této analýze, RPSN byla spojena s významně zvýšeným rizikem úmrtnosti, což bylo přibližně 60% po jednorozměrné analýzy a přibližně 38% po konvenční snímače nastavení., Naproti tomu po přesném porovnávání sklonu nebylo po RPSN pozorováno žádné zvýšené riziko úmrtnosti. Pro vypracování tohoto rozporu byly zváženy charakteristiky pacienta a nádoru.
poznámka: konvenční vícerozměrná analýza se nemůže plně přizpůsobit confounders; například nemůže vzít v úvahu kombinovaný účinek dvou confounderů(např. Kromě toho nelze vyloučit účinky, jako je kolinearita., Naproti tomu přesná vážená shoda skóre sklonu, která byla použita v této studii, je moderní, vynikající statistická metoda budování dvou identických skupin, simulující randomizaci a vylučující zkreslení výběru . Mezi skupinami APR a CAA, které silně upřednostňovaly CAA proti APR, byla statisticky významná a klinicky relevantní zaujatost u charakteristik pacientů a nádorů. Nezávislé rizikové faktory pro špatný onkologický výsledek po APR se vyskytly častěji ve skupině APR., Pacienti podstupující APR byli starší, měli pokročilejší stadia rakoviny a měli méně regionálních lymfatických uzlin. Riziko úmrtnosti po APR versus CAA snížil s vyšším stupněm nastavení a je nulový, když je optimální úprava byla provedena přesně propensity score matching. Souvislost mezi RPSN a horším celkovým a rakovinotvorným přežitím tedy není způsobena samotným RPSN, ale spíše odráží nevýhodné charakteristiky pacienta a nádoru.,
vztah mezi úrovní úpravy charakteristik pacienta a nádoru a onkologickým výsledkem vysvětluje některá protichůdná zjištění v literatuře . Analýza založená na SEER v letech 1998 až 2007 zjistila 35% zvýšené riziko úmrtnosti na RPSN po konvenční vícerozměrné regresi Cox . Švédská populační analýza v letech 1995 až 2003 a dvě analýzy jednoho centra v letech 1989 až 2002 a v letech 1990 až 2006 nenalezly takový negativní dopad ., Naproti tomu v souhrnné analýze pěti evropských zkoušek v letech 1987 až 2003 publikované den Dulk et al. RPSN byla spojena s vyšší mírou pozitivní obvodový okraj a místních recidiv, jakož i snížené přežití, i když pravděpodobnost, že prochází RPSN byla zahrnuta v multivariabilní analýze . Další šetření údajů v nizozemském chirurgickém kolorektálním auditu provedeném v letech 2010 až 2011 stejnou výzkumnou skupinou nezjistilo zvýšenou míru pozitivního obvodového rozpětí po dub .,
nedávné zavedení radikálnější operační techniky by mohlo vysvětlit potenciální zlepšení onkologického výsledku po APR. V roce 2005 Marr a spoluautoři ukázali, že ve standardním APR má vzorek menší průměr v místě nádoru ve srovnání s přední resekcí s celkovou mezorektální excizí (TME). Důsledky menšího průměru byly menší střední vzdálenost od nádoru k okraji obvodové resekce (CRM) a více pozitivních vzorků CRM . Na počátku 21. století, Holm et al., začal provádět rozsáhlejší APR, zastavil břišní pitvu nad začátkem levátorů a radikálněji pitval zespodu, aby tyto svaly zcela odstranil . West et al. v roce 2010 bylo prokázáno, že tento válcový nebo extraligový APR přístup vedl ke snížení míry pozitivních CRM a intraoperačních perforací . Nedávné systematické recenze a metaanalýzy ukázaly po rozsáhlejším postupu výrazně méně lokálních recidiv ., Údaje o vlivu na přežití jsou stále vzácné; některé studie ukazují zlepšení, zatímco menší analýzy nepřinesly výrazně lepší onkologické výsledky ve srovnání se standardní APR . Částečná nebo úplná adaptace této nové formy RPSN v posledních letech, která se ve většině studií nezmiňuje, by mohla přidat k protichůdným výsledkům týkajícím se onkologického výsledku.
chtěli bychom uznat omezení současného šetření., Za prvé, údaje odpovídající výšce nádoru, adjuvantní terapii, komorbiditě, kvalitě TME a zapojení CRM nejsou k dispozici v registru SEER. Rozsah, v jakém by tyto parametry mohly ovlivnit prognózu, proto zůstává nejasný. Přestože jsme provedli úpravu rizika pro známé zmatky, nelze vyloučit potenciální zkreslení způsobené neznámým zmatením. Přežití navíc není jediným onkologickým výsledkem v péči o pacienty s rakovinou., Kontinence, genitourinární funkce a nadřazené kritérium kvality života jsou nezbytné pro rozhodování o tom, jaký typ operace provést. Databáze SEER bohužel neposkytuje údaje o kvalitě života. Podle nedávné metaanalýzy Cochrane nebyly dosud možné spolehlivé závěry týkající se kvality života po APR versus CAA . Navíc údaje o pooperační morbiditě po APR a CAA jsou řídké, s některými důkazy o podobné míře po obou postupech .,
hlavní síla současného vyšetřování pochází z velké síly spojené s jeho velkou velikostí vzorku. Protože randomizované kontrolované studie přímo porovnávající výsledky po APR a CAA chybí a je obtížné je provést z etických důvodů, je tato analýza pravděpodobně nejvhodnějším studijním návrhem.
5. Závěr
stručně řečeno, současné populační šetření pacientů s nemetastatickým karcinomem konečníku poskytuje důkaz, že samotná APR není spojena s horším celkovým nebo nádorově specifickým přežitím., APR se provádí za přítomnosti špatných prognostických faktorů, jako je věk a stadium nádoru. Celkové a rakovinotvorné přežití by proto nemělo být problémem při rozhodování o tom, zda provést RPSN.
konkurenční zájmy
autoři prohlašují, že nemají konkurenční zájmy.
příspěvky autorů
Rene Warschkow a Sabrina m.Ebinger přispěly k této práci stejně.