v roce 1987 začal Manfred spolupracovat s Major League Baseball (MLB) během kolektivního vyjednávání. Během stávky MLB v letech 1994-95 působil jako externí poradce pro majitele. Do MLB nastoupil na plný úvazek v roce 1998 a působil jako výkonný viceprezident pro ekonomiku a ligové záležitosti. Manfred sjednána MLB první testování na drogy smlouvu s Major League Baseball Players Association (MLBPA) v roce 2002, a představoval MLB v jednání s MLBPA, když tvoří nové kolektivní smlouvy v roce 2002, 2006 a 2011., V roce 2013 vedl Manfred vyšetřování skandálu biogeneze MLB.
Manfred v roce 2015 Major League Baseball All-Star Game
Na konci sezóny 2013, Komisař Baseballové Bud Selig povýšen Manfred, aby provozní ředitel MLB. Pozice byla volná od Bob DuPuy odstoupil v roce 2010. Po oznámení Selig je odchod do důchodu, efektivní po sezóně 2014, Manfred stal finalistou se mu podaří jako Komisař.,
14.srpna 2014 zvolili majitelé MLB Manfreda za nástupce Seliga, který porazil předsedu Boston Red Sox Tom Wernera a výkonného viceprezidenta MLB pro podnikání Tim Brosnan. Manfred nastoupil do úřadu 25. ledna 2015. Uvedl, že jeho primárními cíli jako komisař byl dosah mládeže, přijetí technologie, zrychlení tempa hry, posílení vztahů s hráči a vytvoření jednotnější obchodní operace.,
Jako komisař, Manfred zavedl pravidla před začátkem sezóny 2015 na adresu tempo hry, včetně toho, že se pálkaři zůstávají na pálce a instalace čas, hodiny, omezit čas strávený kolem komerční přestávky. Před 2018 sezóny, Manfred zavedeny další změny pravidel ovlivňují tempo hry, včetně zkrácení doby v komerční přestávky a omezení přehrávač návštěvy nadhazovače. On také obhajoval rozšíření franšízy, výpis Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal, a Vancouver jako možné umístění pro nové týmy.,
15. listopadu 2018 majitelé prodloužili Manfredovu smlouvu do sezóny 2024.