H&Ó, Proč je tak důležité, aby nové způsoby léčby pro pacienty s mozkovými metastázami v melanom?
ht melanom je vysoce léčitelný, když se vyskytuje v raných stádiích, i když se rozšířil do lokálních lymfatických uzlin. Je mnohem obtížnější léčit, když metastazuje., Riziko vzniku mozkových metastáz je u melanomu extrémně vysoké; je pravděpodobnější, že se vyskytnou u melanomu než u jakékoli jiné běžné pevné malignity. Mezi 30% a 40% pacientů s diagnózou metastatického melanomu mají mozkové metastázy v době diagnózy, a to až do 80% pacientů s metastazujícím melanomem mají mozkové metastázy v době smrti.
když nádory začnou růst v mozku, mohou způsobit otoky a tlak, které ovlivňují neurologickou funkci., Mohou se vyvinout bolesti hlavy, necitlivost, slabost nebo potíže s mluvením nebo polykáním—příznaky podobné příznakům mrtvice. Příznaky jsou poměrně oslabující a významně ovlivňují stav výkonu lidí. Pokud není léčena správně, pacienti s melanomem a mozkovými metastázami mají střední přežití pouze 4 až 5 měsíců.
h& o jaká je standardní léčba pacientů s melanomem s mozkovými metastázami?
HT obvyklým standardem péče o tyto pacienty je lokální léčba (chirurgie nebo záření) následovaná systémovou terapií., Chirurgie je obvykle nejlepší volbou pro velké symptomatické metastázy, zejména ty, které vykazují intratumorální krvácení. Stereotaktická radiochirurgie (SRS) je vysoce účinná forma radiační terapie, která nabízí smysluplnou kontrolu mozkových metastáz. Hlavní nevýhodou SRS je to, že funguje pouze pro cílené léze; nepomáhá s lézemi jinde v mozku nebo mimo mozek. Drtivá většina pacientů, kteří mají mozkové metastázy-přibližně 90% – mají onemocnění uvnitř i vně mozku., Výsledkem je, že většina z nich také dostává systémovou léčbu sestávající z imunoterapie, cílené terapie, jiných látek nebo kombinace.
záření celého mozku se někdy používá u pacientů s mozkovými metastázami ve snaze poskytnout paliaci, i když způsobuje kognitivní pokles. Nicméně, nedávná Australská studie, podle Hong a kol., publikovaná v Journal of Clinical Oncology v roce 2019, zjistil, že celý mozek záření neprodukuje klinický přínos v oblasti vzdálené nitrolební kontrolu, přežití nebo zachování stavu výkonu., Tyto údaje, které byly také prezentovány na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v roce 2019, potvrdily to, co mnozí z nás dlouho mysleli.
h&o jaké experimentální přístupy se používají u pacientů s mozkovými metastázami?
HT Většina klinických studií u melanomu provedených za posledních 10 let, konkrétně vyloučeni pacienti s metastázami do mozku, pokud se předtím obdržel operaci nebo ozařování a mělo stabilní onemocnění po dobu nejméně 4 týdnů., Během posledních několika let však bylo navrženo několik studií, které se konkrétně zaměřují na pacienty s mozkovými metastázami.
Několik studií se podíval na využití cílené terapie s jediným prostředkem, jako je například BRAF inhibitor dabrafenib (Tafinlar, Novartis) nebo vemurafenib (Zelboraf, Genentech/Daiichi Sankyo). Ukázalo se, že tyto látky zmenšují mozkové metastázy u přibližně 40% pacientů, i když nebylo prokázáno, že zlepšují přežití bez progrese po 4 měsících. Kombinace těchto látek je ještě účinnější., COMBI-MB (Studie k Vyhodnocení Léčby Dabrafenib Plus Trametinib u pacientů S BRAF Mutací-Pozitivní Melanomu, Který Metastázuje do Mozku) ukázal, že kombinace dabrafenib a trametinib (Mekinist, Novartis) byla schopna zmenšit nitrolební onemocnění u 58% pacientů s BRAF V600E pozitivní, asymptomatické melanom metastáz do mozku, bez předchozí lokální terapie mozku, a Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 nebo 1. To je docela působivé pro samotnou léčbu drogami bez záření., Jedním ze zajímavých zjištění bylo, že přežití bez progrese u pacientů s chorobou v mozku byla polovina (přibližně 5 měsíců) z toho, co jsme zvyklí vídat u pacientů s onemocněním mimo mozek (cca 10 měsíců). To se týkalo, protože chceme být schopni odvést stejně dobrou práci intrakraniálně jako mimohraničně.
dalším studovaným přístupem je imunoterapie., Studie prokázaly, že single-agent léčby přípravkem ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck), nebo nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), je bezpečný pro mozek, což znamená, že to nezpůsobí zvýšené otok mozku nebo významné neočekávané toxicity. Míra intrakraniální odpovědi ve studiích těchto látek byla přibližně 20%. Studie Nivolumab, dlouhá a kolegové, zahrnoval skupinu pacientů, kteří dostávali nivolumab plus ipilimumab, a tito pacienti měli intrakraniální odpověď 46%., Ve všech případech měli pacienti, kteří odpověděli, tendenci mít velmi trvalou odpověď.,
V Mat 204 (Hodnocený Immuno-terapie Studie k Vyhodnocení Bezpečnosti a Účinnosti u Pacientů S Melanomem, Který Se Rozšířil do Mozku, Léčených Přípravkem Nivolumab v Kombinaci S Ipilimumab, Následuje Nivolumab Sám o sobě), 2. fáze studie kombinace imunoterapie s nivolumab plus ipilimumab, který jsme uveřejnili v časopise New England Journal of Medicine v roce 2018, jsme našli 57% míra nitrolební odezva a stejná sazba extrakraniální reakci mezi 94 pacientů s metastazujícím melanomem po střední doba sledování 14 měsíců. Tyto odpovědi byly také trvanlivé., Tento výzkum ukazuje, že kombinovaná imunoterapie je nejlepší systémovou léčbou, kterou máme nyní u pacientů s mozkovými metastázami.
h& o co dělá intrakraniální odpověď mnohem lepší s kombinovanou imunoterapií než s imunoterapií s jedním činidlem?
HT to je něco, co stále pracujeme na pochopení. Je možné, že kombinace umožňuje generování více T buněk, které jsou zase schopny proniknout hematoencefalickou bariérou.,
h& O jsou někteří pacienti s mozkovými metastázami pravděpodobnější, že budou mít prospěch z imunoterapie?
HT zjistili jsme, že pacienti s asymptomatickým onemocněním mozku jsou ti, kteří s imunoterapií dělají to nejlepší. Zdá se, že pacienti, jejichž nádory vyjadřují naprogramovaný Death ligand 1 (PD-L1), mají o něco lepší odpověď, ale jakýkoli rozdíl je malý. Důležitým zjištěním, které jsme viděli v naší studii, je, že pacienti nereagovali na imunoterapii, pokud byli v době zahájení léčby na kortikosteroidech., V následném sledování naší studie, kterou jsem představil na výročním zasedání ASCO v roce 2019, reagovalo na imunoterapii pouze 1 z 11 pacientů, kteří byli na kortikosteroidech. Víme, že kortikosteroidy potlačují imunitní systém, tak, že jejich účinky jsou v rozporu s těmi, imunoterapie, ale doufali jsme, že kombinace nivolumab a ipilimumab by být dost silný na to, aby tento problém překonat. Bohužel se ukázalo, že tomu tak není.
h& o jaká je potenciální role kombinace imunoterapie s zářením nebo SRS pro mozkové metastázy?,
HT, což je oblast velmi aktivního vyšetřování. Myslím, že tyto kombinace mají potenciál poskytnout velkou hodnotu. Všechny důkazy naznačují, že kombinace systémové léčby s zářením je dobrý nápad. Co nevíme, je optimální načasování a sekvence. Měli bychom začít s imunoterapií a pak přidat záření, nebo bychom měli začít s zářením a pak přidat imunoterapii? Některé retrospektivní důkazy naznačují, že podávání imunoterapie nejprve dává větší smysl, ale stále čekáme na některé potenciální údaje., Chápu, že jedna skupina pracuje na této otázce, ale výsledky nebudou k dispozici v dohledné době.
h&o existuje riziko radiační nekrózy nebo jiných jedinečných vedlejších účinků s těmito léčbami?
HT některé důkazy z retrospektivních studií naznačují, že míra radiační nekrózy je mírně vyšší u kombinací imunoterapie než bez, ale tyto údaje jsou vysoce konfliktní. Moje skupina zveřejnila údaje, které nevykazují žádné zvýšené riziko, zatímco jiné skupiny našly opak., Takže bych řekl, že je to nezodpovězená otázka s imunoterapií. Zvýšení radiační nekrózy se nezdá být problémem s cílenou terapií.
nezaznamenali jsme žádné další jedinečné vedlejší účinky s imunoterapií nebo cílenou terapií Plus zářením, jako je zvýšená neurologická toxicita. Víme, že edém mozku může dojít s imunoterapie, a měli jsme obavy, že bychom vidět velmi vysoké tempo v našem kombinaci studie, ale rychlost nakonec byla menší než 5%, a edém mozku byl velmi snadno spravovat s kortikosteroidy., Důležitým bodem je, že léčba pacientů s kortikosteroidy zřejmě nezhoršuje účinnost imunoterapie, pokud se kortikosteroidy používají později při léčbě, k řešení toxicity. Zdá se, že kortikosteroidy ovlivňují výsledky pouze tehdy, jsou-li přítomny v době zahájení imunoterapie.
h& o jak vyberete nejlepší léčbu u pacientů s mozkovými metastázami a mutacemi BRAF?
HT stále si myslím, že duální imunoterapie je pro tyto pacienty nejlepší volbou., Pokud onemocnění postupuje po tomto přístupu, můžete se vrátit k cílené terapii jako léčbě druhé linie, protože účinky jsou méně trvanlivé než účinky s imunoterapií. Také je třeba poznamenat, že nyní provádíme studie s trojčaty sestávajícími z imunoterapie plus cílené terapie., V roce 2019 výroční zasedání Evropské Společnosti pro klinickou Onkologii (ESMO), Elizabeth Burton z naší skupiny na MD Anderson informoval o 2. fáze studie s názvem TRIDeNT (Studie Fáze II z Trojice Kombinace Dabrafenib, Nivolumab, a Trametinib u Pacientů S Metastazujícím Melanomem), ve kterém jsme použili kombinaci nivolumab, dabrafenib a trametinib v 26 pacientů s BRAF-zmutovaný, neresekabilním metastatickým melanomem. Zjistili jsme, že s touto kombinací pacienti, kteří měli mozkové metastázy, udělali stejně dobře jako pacienti, kteří ne., Myslíme si, že trojčata mohou být pro tyto pacienty opravdu dobrou volbou.
h& O už jste někdy viděli abscopální účinek s zářením do mozku?
HT viděl jsem pár pacientů, kteří měli 1 nebo 2 lézí v mozku a jsou na imunoterapii, a když podstoupila ozařování mozku jsme viděli extrakraniální nemoc reagovat—to je podobné jako abscopal efekt. Není to něco, co se často vyskytuje a nemůžeme na to plánovat, ale jsme šťastní, když to vidíme.
h& o jaké další studie probíhají nebo jsou plánovány?,
HT právě teď sledujeme několik řádků vyšetřování. Nejprve se snažíme zachovat účinnost pozorovanou u nivolumabu a ipilimumabu při současném snížení toxicity; jedním přístupem je použití nižších dávek. Právě teď studujeme kombinaci nižší dávky ipilimumabu s pembrolizumabem.
za druhé studujeme kombinace cílené terapie a imunoterapie, jak jsem právě zmínil s TRIDeNT. Jeden z dalších kombinací studujeme, je nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma), a binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
za třetí, hledáme nové kombinace cílené terapie. V jedné studii, že já jsem hlavně nadšená z toho, POLARIS studie (Otevřené, Randomizované, Multicentrické Studii Encorafenib + Binimetinib Hodnocení Standardní dávkou a Vysokou dávkou léčebného Režimu u Pacientů S BRAFV600-Mutant Melanom Mozku, Metastázy) encorafenib a binimetinib. Tyto látky jsou podobné dabrafenib a trametinib, ale jsou lépe tolerovány, a tak jsme chtěli vidět, pokud čerpání dávky bude užitečné u pacientů s metastázami v mozku.,
za Čtvrté, stále pracujeme určit nejlepší možnosti pro pacienty, kteří jsou příznačné a pro ty, kteří jsou na kortikosteroidy.
pokud Jde studií 3. fáze, doufám, že farmaceutické společnosti a vyšetřovatelé začne, včetně pacientů s metastázami v mozku vepředu, namísto provádění samostatné fáze 2 a 3 studiích pro ně. Všechny důkazy, které jsme viděli, byly velmi přesvědčivé, že je bezpečné léčit pacienty s mozkovými metastázami a mohou to udělat stejně dobře jako pacienti, kteří nemají mozkové metastázy.,
h&o Je něco, co byste chtěli přidat?
HT pro tuto populaci je ještě třeba udělat velký pokrok. V současné době jsme na místě, kde se jen snažíme potvrdit, že věci, které fungují mimo mozek, fungují také v mozku. Jedním z našich cílů do budoucna je být mnohem více úmyslných o cílení co je jedinečné o mozku, spíše než jen ukazovat, že můžeme přeložit extrakraniální prospěch různých kombinacích do mozku., Chceme vyvinout studie, které jsou speciálně navrženy tak, aby se zaměřily na mikroprostředí nádoru specifické pro mozek a potenciálně mozkové dráhy.
zveřejnění
Dr Tawbi získal finanční podporu od Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array a GlaxoSmithKline.
doporučená Četba
ClinicalTrials.gov. Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie encorafenib + binimetinib hodnocení standardní dávkou a vysokou dávkou léčebného režimu u pacientů s BRAFV600-mutant melanom mozku metastázy (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identifikátor: NCT03911869., Přístup K 21. Listopadu 2019.
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen k, et al. Adjuvantní radioterapie celého mozku ve srovnání s pozorováním po lokální léčbě melanomových mozkových metastáz: multicentrická randomizovaná studie fáze III. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Kombinace samotného nivolumabu a ipilimumabu nebo nivolumabu v melanomových mozkových metastázách: multicentrická randomizovaná studie fáze 2. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.