US Pharm. 2016;41(12):38-41.
Acetaminophen (kendt som paracetamol i Europa) er en af de mest almindeligt anvendte orale lægemidler til smerte og feberreduktion. I modsætning til typiske non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, acetaminophen har kun en mindre effekt på væv cyclooxygenase aktivitet og ser ud til at producere analgesi ved at øge smertetærsklen, måske gennem hæmning af nitrogenoxid vej, der er aktiveret af mange smerter neurotransmitter receptorer., Hvis det anvendes i korrekte terapeutiske doser, har acetaminophen en fremragende sikkerhedsprofil; imidlertid er dens største bivirkning hepatotoksicitet, som kan forekomme efter overdosering eller misbrug. Dette skyldes, at acetaminophen metaboliseres i leveren. I Usa, acetaminophen toksicitet er den mest almindelige årsag til akut leversvigt og den anden mest almindelige årsag til leversvigt, der kræver transplantation.1
Acetaminophen overdosis er også kendt som acetaminophen forgiftning., American Association of Poison Control Centers kalder acetaminophen et af de mest almindelige lægemidler forbundet med både forsætlig og utilsigtet forgiftning og toksicitet.1 For de fleste mennesker er det sikkert at tage 4.000 mg (4 g) acetaminophen inden for en 24-timers periode. Utilsigtet overdosering kan forekomme, når en person tager for meget acetaminophen, fordi smerten eller feberen ikke mindskes efter den anbefalede dosis, eller når en person tager for mange forskellige medicin, der indeholder acetaminophen. Disse omfatter sovepiller og medicin for almindelig forkølelse, influen .a, og allergi., Derudover forbliver acetaminophen med forlængede frigivelsespiller i kroppen i længere tid.2
2014 årlige rapport fra American Association of Poison Control Centers ” National Poison Data System bemærkes, 50,396 enkelt engagementer med acetaminophen alene og 22,951 enkelt engagementer med acetaminophen i kombination med andre lægemidler. Acetaminophen eksponering alene resulterede i 65 dødsfald, og acetaminophen kombinationer resulterede i 42 dødsfald.1
Denne artikel vil kort gennemgå historie, sikkerhedsprofil, klinisk præsentation og behandling af acetaminophen-forgiftning.,
Acetaminophen historie og profil
da acetaminophen blev introduceret til det amerikanske marked i 1947, var det kun tilgængeligt på recept. I 1960 blev dens status ændret til OTC. I 2011 blev en IV-formulering af acetaminophen godkendt i USA til indlagte voksne og børn i alderen >2 år.1
Acetaminophen, eller N-acetyl-p-phenylenediamine (APAP), er tilgængelig i mere end 200 OTC-og receptpligtig medicin under forskellige mærker eller handelsnavne., Acetaminophen er tilgængelig i forskellige former, såsom eliksirer, suspensioner, tabletter (opløselige og tyggetabletter), kapsler, kapsler og paraffin-base rektale suppositorier. I USA sælges >25 milliarder doser årligt i form af 325 mg og 500 mg tabletter med øjeblikkelig frigivelse og 650 mg produkter med forlænget frigivelse, der markedsføres til behandling af arthritis. Kombinationsformuleringer som hydrocodon-acetaminophen og O .ycodon-acetaminophen betragtes som kontrollerede stoffer og kræver recept.,3
Acetaminophen er en af de mest almindeligt anvendte medicin til smerte og feberreduktion hos børn. Dette skyldes delvis kontraindikationen af aspirin hos pædiatriske patienter (Reye syndrom). Acetaminophen absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen (GI).
Acetaminophen overdosis kan forekomme i alle aldre. Hos børn i alderen <1 år kan det resultere, når en plejeperson administrerer forkerte doser af medicin, der indeholder acetaminophen. Utilsigtet forgiftning kan også forekomme hos småbørn og små børn med uovervåget adgang til medicin., Selvom acetaminophen-toksicitet er særlig almindelig hos børn, er de fleste af de alvorlige og dødelige tilfælde forekommet hos voksne.3-5
i et forsøg på at reducere potentialet for acetaminophen toksicitet i USA, en række farmaceutiske regulatoriske ændringer er blevet indført. I 2009 krævede FDA, at oplysninger om risikoen for acetaminophen-induceret hepatotoksicitet blev forsynet med ikke-receptpligtige og receptpligtige APAP-holdige lægemidler. Derudover har FDA overvejet at reducere den anbefalede maksimale daglige dosis.,3 Endelig udstedte FDA i januar 2014 en erklæring om, at smertestillende medicin, der indeholder >325 mg acetaminophen pr.tablet, kapsel eller anden doseringsform, ikke længere ordineres på grund af risikoen for leverskade.5
forskning viser, at acetaminophen også kan forårsage potentielt dødelige hudlidelser, såsom Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og akut generaliseret eksanthematøs pustulose., Af denne grund rådede FDA i August 2013 om, at enhver, der har en hudreaktion, såsom udvikling af udslæt eller blister, mens man tager acetaminophen, bør stoppe med at bruge stoffet og søge øjeblikkelig lægehjælp.3,5
Standard og Giftige Acetaminophen Doser
For børn i alderen <12 år og/eller vejer <50 kg, er den maksimale daglige dosis er 75 mg/kg, med en anbefalet dosis på 10 til 15 mg/kg hver 4 til 6 timer efter behov og ikke mere end fem doser for hver 24-timers periode., På grund af absorptionsforskelle er vægtbaseret rektal suppositoriumdosering til børn højere (15-20 mg/kg pr.5
I voksne, de mindst toksiske dosis af paracetamol som et enkelt indtag er 7,5 til 10 g; akut indtagelse af >150 mg/kg og 12 g acetaminophen i voksne betragtes som en toksisk dosis, og bærer en høj risiko for skader på leveren., I raske børn i alderen 1 til 6 år, de mindst toksiske dosis af paracetamol som en enkelt indtagelse er 150 mg/kg, og akut indtagelse af ≥250 mg/kg, udgør en betydelig risiko for acetaminophen-induceret hepatotoksicitet.5 børn, der indtager >350 mg / kg og ikke behandles hensigtsmæssigt, er i høj risiko for alvorlig hepatotoksicitet.5
Klinisk Præsentation og laboratorieresultater
Fordi de kliniske symptomer end-målorgantoksicitet ikke manifestere indtil 24 til 48 timer efter akut indtagelse, de fleste patienter med acetaminophen overdosering vil være symptomfri i første omgang., Dette gør tidspunktet for indtagelse, mængden og formuleringen af acetaminophen indtaget ekstremt vigtigt til diagnose af levertoksicitet.3,5
de kliniske manifestationer af acetaminophen toksicitet er typisk opdelt i fire faser. Se tabel 1 for en oversigt over disse faser. Laboratoriefund kan variere afhængigt af graden af hepatotoksicitet.3,5
Patofysiologi
Paracetamol metaboliseres hovedsageligt af konjugation i leveren til ugiftige, vandopløselige forbindelser, der er elimineret i urinen., I akut overdosis, eller når den maksimale daglige dosis er overskredet i en længere periode, stofskifte ved konjugation bliver mættet, og overskydende APAP er oxidatively metaboliseres af CYP enzymer, 2E1, 1A2, 2A6, og 3A4 til hepatotoksiske reaktiv metabolit N-acetyl-p-benzoquinon imine (NAPQI).5,6
nap napi har en ekstremt kort halveringstid og konjugeres hurtigt med glutathion, en sulfhydryldonor, og udskilles derefter renalt., Under forhold med overdreven NAPQI dannelse eller en tilnærmet 70% reduktion i glutathion butikker, NAPQI binder sig kovalent til cysteinyl sulfhydryl-grupper af hepatocellulært proteiner, danner NAPQI-protein-addukter. En kaskade af O .idativ skade og mitokondriel dysfunktion følger, og den efterfølgende inflammatoriske respons formerer hepatocellulær skade og død.6 Derfor er produktionen af NAP .i, der overstiger et passende lager af konjugerende glutathion i levervævet, forbundet med hepatocellulær skade, nekrose og leversvigt.,5
antidoten til acetaminophenforgiftning, N-acetylcystein (NAC), teoretiseres til at arbejde gennem en række beskyttelsesmekanismer. Da NAC er en forløber for glutathion, øger den koncentrationen af glutathion, der er tilgængelig til konjugering af NAP .i. NAC forbedrer også sulfatkonjugering af umetaboliseret APAP, fungerer som en antiinflammatorisk og antio .idant og har positive inotrope virkninger.6
derudover øger NAC lokale nitrogeno .idkoncentrationer og fremmer mikrocirkulerende blodgennemstrømning, hvilket øger lokal iltforsyning til perifere væv., De mikrovaskulære virkninger af NAC-terapi er forbundet med et fald i morbiditet og dødelighed, selv når NAC administreres i indstillingen af etableret hepatotoksicitet.5
NAC er maksimalt hepatoprotektiv, når den administreres inden for 8 timer efter akut acetaminophenindtagelse. Når det er indiceret, skal NAC dog administreres uanset den tid, der er gået siden overdoseringen. Behandling med NAC har vist sig at nedsætte dødeligheden hos patienter med leversvigt, der er sent til stede, selv i fravær af målbare serum-APAP-niveauer.,6
diagnose
evalueringen af en overdosis af IV-acetaminophen svarer til vurderingen af en oral overdosis.1 Da modgiftsbehandling er mest effektiv, når den påbegyndes inden for 8 timer efter en indtagelse, er det vigtigt at opnå en nøjagtig historie om indtagelsestiden, mængden af acetaminophen og formuleringen af indtaget acetaminophen. Dette vil reducere risikoen for hepatotoksicitet.2
grundlaget for diagnose og behandling af overdosering af acetaminophen er serumacetaminophenkoncentrationen., Dette er nyttigt selv i mangel af kliniske symptomer, fordi disse symptomer er forsinket. Rumack-Matthe.nomogram er forudsigelig for mulig hepatotoksicitet efter enkelt, akut indtagelse af acetaminophen.,wing analyser anbefales at lette diagnose:
• Alkalisk fosfatase
• protrombintid og international normaliseret ratio
• Glucose niveauer
• Nyre-funktion undersøgelser (blod, urinstofnitrogen, kreatinin)
• Lipase og amylase (i mavesmerter)
• Salicylat niveau (i patienter med mistanke om coingestants)
• Arterielt blod gas og ammoniak (i klinisk kompromitterede patienter)
• Serum ammoniak niveauer og CT-scanning af hjernen hos patienter med mental status changes
Farmakokinetik: Indtages acetaminophen absorberes hurtigt fra mave og tyndtarm., Serumkoncentrationen topper 1 til 2 timer efter indtagelse. Terapeutiske niveauer er 5 til 20 mcg/mL (33-132 µmol / l). Peak plasmaniveauer forekommer inden for 4 timer efter indtagelse af en overdosis af et præparat med øjeblikkelig frigivelse. Indtagelse af en acetaminophen-formulering med forlænget frigivelse kan resultere i opnåelse af maksimale serumniveauer >4 timer efter indtagelse.8 generelt er eliminationshalveringstiden for acetaminophen 2 timer (interval 0, 9-3, 25 timer). Hos patienter med underliggende leverdysfunktion kan halveringstiden vare så længe som 17 timer efter indtagelse.,
behandling
evaluerings-og behandlingsmetoden for en IV-acetaminophen overdosis ligner dem for en oral overdosis.1 De fleste nødafdelinger starter med GI-dekontamineringsmidler umiddelbart efter indtagelse. Aktivt kul administreres, hvis patienten er opmærksom og præsenterer inden for 1 time efter indtagelse. Oral aktivt kul adsorberer hurtigt acetaminophen.9 Denne gi-dekontaminant kan give en betydelig behandlingsfordel, hvis den administreres inden for 1 time efter indtagelse, eller senere, hvis indtagelsen involverer et middel, der forsinker gastrisk tømning eller bremser GI-motiliteten., Patienter med acetaminophenkoncentrationer under den” mulige ” linje for hepatotoksicitet på Rumack-Matthe.nomogrammet kan udledes efter at have været medicinsk ryddet.9
Rumack-Matthe.nomogram (eller acetaminophen-toksicitetsnomogram) plotter serumacetaminophenkoncentrationen mod tiden siden indtagelse for at forudsige mulig levertoksicitet samt give klinikeren mulighed for at beslutte, om han skal fortsætte med NAC-behandling. Det er en logaritmisk graf, der ikke starter direkte fra indtagelse, men fra 4 timer efter indtagelse, efter at absorption anses for at være fuldstændig., Dette nomogram muliggør rettidig behandling af overdosering af acetaminophen. Generelt indikerer en serumplasma-APAP-koncentration på 140-150 mcg / mL 4 timer efter indtagelse behovet for NAC-behandling.7,10 NAC er cirka 100% hepatoprotektiv, når den gives inden for 8 timer efter en akut acetaminophenindtagelse. NAC er godkendt til både oral og IV administration.
Oral NAC: det FDA-godkendte regime til oral administration af NAC (Mucomyst) er som følger: fortynd 20% opløsning 1:3 med cola, appelsinsaft eller en anden læskedrik for at fremstille en 5% opløsning., Brug inden for 1 time efter forberedelse til en samlet behandling på 72 timer.
IV NAC: IV-formuleringen af NAC (Acetadote) anvendes i øjeblikket i mange nødafdelinger til behandling af acetaminophenindtagelse. Anvendelse af IV-formuleringen af NAC foretrækkes, hvis patienten ikke er i stand til at tolerere oral NAC på grund af opkastning ildfast til korrekt brug af antiemetika.11
opløsning til IV-injektion: til belastningsdosis fortyndes 150 mg / kg (maksimalt 15 g) i 5% de .trose i vand (D5.) 200 mL og tilføres over 60 minutter., For den anden dosis fortyndes 50 mg/kg (højst 5 g) i D5 500 500 mL og tilsættes over 4 timer. For den tredje dosis fortyndes 100 mg/kg (maksimalt 10 g) i D5.1000 mL og tilsættes over 16 timer. For at undgå væskeoverbelastning hos patienter, der vejer <40 kg og hos dem, der kræver væskebegrænsning, skal du reducere volumenet af D5.proportionalt og kassere den ubrugte del.11
levertransplantation: ved alvorlig hepatotoksicitet, der fører til progression til leversvigt, er levertransplantation den sidste udvej.,
konklusion
Acetaminophen kan være dødelig ved overdosering, men mange mennesker undervurderer de potentielle farer ved denne medicin. Den terapeutiske dosis er 10 til 15 mg/kg / dosis i børn og 325 til 1.000 mg per dosis til voksne, med en anbefalet maksimal daglig dosis på 80 mg/kg hos børn eller 4 g hos voksne. Den toksiske dosis varierer blandt individer, men det er usandsynligt, at toksicitet skyldes en enkelt dosis <150 mg / kg hos et barn eller 7, 5 g til 10 g hos en voksen.,
de indledende manifestationer af acetaminophenforgiftning er ofte milde og uspecifikke, og de forudsiger ikke pålideligt efterfølgende hepatotoksicitet. Acetaminophen absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen. Serumkoncentrationerne topper mellem 30 minutter og 2 timer efter en oral terapeutisk dosis. Acetaminophen-induceret hepatitis er akut i debut og skrider hurtigt. Derfor er måling af serumacetaminophenkoncentrationen kritisk, når der er mistanke om overdosering.,
risikoen for toksicitet forudsiges bedst ved at relatere indtagelsestidspunktet til serumacetaminophenkoncentrationen. Terapeutiske serumkoncentrationer spænder fra 10 mcg/mL til 20 mcg / mL. Efter en enkelt akut overdosis af et præparat med øjeblikkelig frigivelse skal en serumacetaminophenkoncentration trækkes 4 timer efter rapporteret indtagelse. Hvis indtagelsen fandt sted >4 timer før præsentationen, skal koncentrationen trækkes straks. Niveauet skal vurderes ifølge Rumack-Matthe.nomogrammet for at bestemme behovet for behandling med NAC.,