de forskellige former for syndromeaardenburg syndrom (Neus), en neurocristopati, stammer fra mutationer i flere gener. Den 6 gener, der er involveret i WS er PAX3 (kodning af de forbundne boks 3 transskription faktor), MITF (microphthalmia-forbundet transskription faktor), EDN3 (endothelin 3), EDNRB (endothelin receptor type B), SOX10 (kodning Sry bOX10 transskription faktor), og SNAI2 (sneglen homolog 2), med forskellige frekvenser.,
bevis tyder på, at MITF-genet transaktiverer tyrosinasegenet, som er involveret i melanocytdifferentiering. Pa .3 tilhører en familie af parrede domæneproteiner, der binder DNA og regulerer genekspression; dens molekylære mekanisme forbliver uklar. En undersøgelse foretaget af .atanabe et al viste, at PA .3 transaktiverer MITF-promotoren. Derfor kan mutationer i PA .3-genet påvirke reguleringen af MITF-genet, hvilket fører til abnormiteter af melanocytdifferentiering. Et nyligt arbejde identificeret 15 roman og 4 tidligere offentliggjorte Hetero .ygote mutationer i PA .3 og MITF., Sekventering og kopi nummer analyse af både pa .3 og MITF bør betragtes som en del af den rutinemæssige molekylære diagnostiske evaluering af disse patienter.
syndromeaardenburg syndrom type 1
de fleste, hvis ikke alle, er tilfælde af dis1 forårsaget af mutationer i PA .3-genet placeret på kromosombåndet 23535. Der er rapporteret om sletninger, rammeskift, splejsningssted og nonsensmutationer samt hele gen-sletninger. WS1 kan nedarves i et autosomalt dominerende mønster eller kan være resultatet af en de novo-mutation.,
to nonsense pa .3-mutationer blev identificeret hos kinesiske patienter med WS1. Den ene er heterozygote for en roman nonsense mutation, S209X, og den anden er heterozygote for en tidligere rapporteret mutation i den Europæiske befolkning, R223X. Begge mutationer skabt stop-codons, der fører til afskæring af PAX3 protein. Nye mutationer af pa .3 -, MITF-og So .10-gener er beskrevet hos kinesiske patienter med geness1 eller .s2. En roman PAX3 heterozygote mutation af c.372-373delGA (s.N125fs) blev fundet, der gav anledning til en frameshift og afskæring af PAX3 protein.,
syndromeaardenburg syndrom type 2
mutationer i MITF-genet, placeret på kromosombåndet 3p14.1-P12.3, forårsager nogle tilfælde af .s2. Deletions, missense, splice site, og nonsens mutationer er blevet rapporteret. Disse mutationer kan arves i et autosomalt dominerende mønster eller kan være de novo. Andre tilfælde AF2S2 er blevet knyttet til et andet locus på 1p21-P13.3, stadig andre forbliver ikke knyttet til begge locus. Seks nye varianter blev identificeret i 13 patientss2 patienter fra seks uafhængige kinesiske familier ved næste generations sekventering., Mutationer I SO .10 og MITF viste sig at være de to hovedårsager til tilknyttet døvhed.
op til 20 mutationer I SO .10-genet er blevet knyttet til .s2. En ny dominerende mutation i dette gen blev afgrænset i en kinesisk familie.
syndromeaardenburg syndrom type 3
mutationer i PA .3 er også fundet hos patienter med en phens3-fænotype. WS3 kan nedarves som en dominerende lidelse. I nogle tilfælde KAN3S3 være en manifestation af Homo .ygote mutationer af dette gen.,
Waardenburg syndromet type 4
WS4, som er blevet undersøgt med en zebrafish model, der er forårsaget af homozygot mutationer i enten EDN3 gen eller EDNRB gen; heterozygote mutationer i disse gener er årsag isoleret Hirschsprung sygdom. Sangkhathat et al rapporterede, at der henviser til, at homozygot mutationer af EDNRB kan resultere i WS4 og muteret heterozygotes manifest isoleret Hirschsprung sygdom i lavere penetrance, resultater i en familie var i overensstemmelse med tidligere observationer, at det fulde spektrum af WS4 sket muteret homozygotes.,
Hetero .ygote mutationer i SO .10-genet forårsager også angiveligt .s4. So .10-genet interagerer med pa .3 ved regulering af MITF-genet. So1010 mutationer er forbundet med en mere alvorlig fænotype kendt som PC .h, bestående af perifer demyeliniserende neuropati, central dysmyeliniserende leukodystrofi ,ss og Hirschsprung sygdom. Kronisk forstoppelse i WS kan også repræsentere en so .10-mutation. Der kan være en sammenhæng mellem Homo .ygote mutationer i MITF og MITS4.,
associerede abnormiteter
Mikrodeletioner eller sammenhængende genfejl kan være involveret i patogenesen af andre misdannelser forbundet med dette syndrom.
Waardenburg anophthalmia syndrom har også været beskrevet i børn med en homozygot mutation i SPARC -relaterede modulære calcium-bindende protein 1-genet (SMOC1).
mutationer i generne pa .3 og MITF er beskrevet i pas, som er klinisk karakteriseret ved medfødt høretab og pigmenteringsanomalier.