genetik depression: vellykket genome-wide association studies indføre nye udfordringer

Med den seneste GWAS succeser med at identificere mere end 80 replikeret loci, den næste bølge af udfordringer til den genetiske undersøgelse af depression kommer i forgrunden.

Udfordring 1., Prioritering af sandsynlige årsagsgener til funktionel opfølgning

et vigtigt kendetegn ved G .ass er, at de identificerede varianter blot flagger genomiske regioner uden nødvendigvis at give en direkte forbindelse til de underliggende biologiske mekanismer21. Desuden kan den identificerede variant ikke være (direkte) årsag til fænotypen af interesse, men til andre fænotyper, der er stærkt forbundet med fænotypen af interesse, herunder comorbid betingelser og mellemliggende træk i den kausale vej, der fører til det endelige resultat., Desuden er effektstørrelser af individuelle genetiske varianter typisk meget små (selvom dette ikke udelukker, at effektstørrelser på aktuelt ukendte mikrobiologiske fænotyper højere i vandkvarteret kan være store)22. Alt i alt udgør udvælgelsen af de mest lovende signaler og opdagelsen af deres funktionelle konsekvenser en stor udfordring. I betragtning af omkostningerne og vanskelighederne ved at gennemføre funktionelle undersøgelser er prioritering af sandsynlige årsagsgener meget vigtig. 80 + depression loci er dette en formidabel opgave., Hidtil har bioinformatikanalyser været hovedstrategien.

Finkortlægning af identificerede loci bruges typisk som et første skridt til at begrænse det “troværdige sæt SNP ‘er”, der sandsynligvis inkluderer den eller de årsagsvarianter, der er ansvarlige for de observerede g .as-signaler. Transetniske forskelle i koblingsuligevægt kan bruges til at forbedre dens opløsning23. Imidlertid, med undtagelse af CONVERGE-undersøgelsen af tilbagevendende deprimerede Han-kinesiske kvinder, depression g .ass har været begrænset til personer med europæisk aner. Derfor er der behov for mere G .ass i andre etniske grupper for at hjælpe med fin kortlægningsindsats., Yderligere bioinformatic post-GWAS følge op analyser udnytte det faktum, at der kun er to biologiske mekanismer, der kan forklare sandt SNP–fænotype foreninger: (1) SNP kan ændre aminosyre kodning (dvs, en nonsynonymous SNP) ændring af protein struktur og potentielt dens funktion, alternativt; (2) det kan udøve sin fænotypisk effekt gennem at påvirke ekspressionen af genet., Derfor, bioinformatic post-GWAS rørledninger vil kontrollere, om GWAS signaler vil være i høj kobling uligevægt med nonsynonymous SNPs inden i nærheden gener og anvende offentligt tilgængelige udtryk Quantitative Trait Loci (eQTL) ressourcer fra relevante væv, såsom hjernen (GTEx, Braineac) eller fuldblod til at kontrollere, hvor SNPs i de identificerede loci er også forbundet med genet expression24.

de Seneste værktøjer integrere dokumentation fra GWAS med eQTL data inden for en Mendelian randomisering ramme, som muliggør tildeling af sandsynlige årsagssammenhæng af gener inden for loci25,26,27., Den Mendelske randomiseringsmetode er baseret på det faktum, at DNA-sekvensen er fast, hvilket indebærer, at årsagssammenhæng kun kan strømme i en retning, hvilket tillader brugen af genetiske markører som instrumentelle variabler. Med fremkomsten af G .as og den seneste eksplosion i variant opdagelse, denne enkle id.er blevet anvendt til stor effekt28. Det er især blevet brugt til at undersøge kausaliteten af korrelerede fænotyper og oprindelsen af genetiske korrelationer (se også udfordring 4)., Men det kan også bruges til at undersøge genernes kausale rolle inden for identificerede genetiske loci for fænotypen af interesse25.

Mendelian randomisering i sin mest basale form er opsummeret i Fig. 2 Hvor årsagsforholdet mellem en eksponering (f.fedme) og et resultat (f. depression) undersøges (association 1 i Fig. 2) ved hjælp af genetiske varianter kendt for at påvirke eksponeringen (fedme) (association 2) som en instrumental variabel ved at estimere sammenhængen mellem de genetiske varianter og resultatet (depression) (association 3) 27.,

Mendelian randomisering har tre vigtige forudsætninger (se Fig. 3). For det første skal de genetiske varianter have et robust og stærkt forhold til eksponeringen (a). For det andet må varianterne ikke være forbundet med faktorer, der forvirrer sammenhængen mellem eksponering og resultat (b)., For det tredje påvirker de genetiske markører for eksponeringen kun resultatet gennem deres virkning på eksponeringen og ikke gennem nogen anden vej (c). Selvom de to sidstnævnte antagelser er svære at bevise, mange Mendelian randomiseringsfølsomhedsanalyser er for nylig blevet udviklet, der er mindre afhængige af disse antagelser29.

Yderligere bioinformatic analyser undersøge, om der er gener i GWAS loci er fortrinsvis udtrykt i bestemte væv eller beriget i visse netværk og forbindelser, og om disse gener er mål for eksisterende (fx psykiatriske) medications22,30. I sidste ende skal utvetydige beviser for underliggende mekanismer komme fra funktionelle undersøgelser som den, der viser en rolle i synapsebeskæring for C4A-genet i Ski .ofreni31., Udvikling og øget gennemstrømning af enten celle-baserede eller dyremodel assays til at undersøge de mange G .as loci for funktion vil være en af de største udfordringer for den nærmeste fremtid.

udfordring 2. At finde sjældne og mere almindelige varianter

i betragtning af forholdet mellem stikprøvestørrelse og antallet af detekterede loci, kan det forventes, at større stikprøvestørrelser identificerer yderligere loci. Disse vil omfatte almindelige varianter med(lige) små (er) effekter og sandsynligvis sjældne varianter af moderat til stor effekt, selvom deres rolle i depression i øjeblikket er ukendt32., Den korte historie med Gassass af for eksempel Ski .ofreni understøtter forventningen om, at der med større prøvestørrelser kan opdages sjældne varianter. Generelt bidrag af sjældne varianter af stærk virkning tendens til at være større for tidligt indsættende, meget fast, alvorlig (fx, neurologiske lidelser, herunder skizofreni) sygdomme og mindre for lidelser, der er mindre arvelige, mindre alvorlige, og med en senere debut, som depression30. Men det udelukker ikke en rolle for sjældne varianter i depression.,

støtten om, at sjældne varianter kan spille en rolle i depression,kommer også fra store Gassass af komplekse træk uden for psykiatrien, især menneskelig højde33, 34. Nogle sjældne varianter (mindre allelfrekvenser 0,8–2,1%) havde store effekter, hvilket indebar en 2 cm højdeforskel. Den forklarede varians af genetiske varianter er en simpel funktion af både effektstørrelse og MAF. Som sådan, på trods af deres meget større effektstørrelse, de sjældne højdeassocierede genetiske varianter forklarer hver i gennemsnit lignende mængder variation på befolkningsniveau som almindelige varianter., Den meget lavere effektstørrelse af almindelige varianter “kompenseres” af deres meget højere frekvens.

Heldigvis, dyre hele genomet eller exome sekventering måske ikke være nødvendigt at finde sjældne varianter, som stort GWAS prøve størrelser af en million individer eller mere, regnet meget store sekventeret reference prøver, der vil tilbyde tilstrækkelig opløsning og magt i det lave frekvensområde, og der er nu i stigende grad feasible35,36., Desuden, den stærke fænotypiske og genetiske korrelation mellem depression og andre psykiske lidelser kan udnyttes til at forbedre strøm-og identificere både ekstra fælles og nye sjældne varianter for depression16.

Udfordring 3., Oprettelse af det genetiske arkitektur af depression

i første omgang, GWASs af komplekse egenskaber, der drives fra den enkle almindelig sygdom–almindelige variant (CDCV) model, at hævde, at et moderat antal (<100) af genet varianter af mellemfrekvens (MAF > 5%) med et lille til moderat effekt (ELLER > 1.5) konto for arveligheden af de træk. Resultaterne af nylige g .as-undersøgelser af komplekse træk, inklusive højde, har vist,at denne CDCV-model er forkert for de fleste typer komplekse træk37,38, 39., arveligheden er på grund af et stort antal sjældne varianter med relativt store effekter (herunder kopiere antal varianter), (iii) den overordnede fornemmelse af arveligheden-modellen, antager, at der i tillæg til additive effekter af almindelige varianter, arveligheden er på grund af sjældne varianter, en ikke-additiv GxG (dominans, epistasis) og GxE interaktioner samt epigenetiske effekter, og (iv) den omnigenic model hypoteser for, at det genetiske og optimering af komplekse egenskaber er karakteriseret ved et meget stort antal perifere, mere generelle gener og et begrænset antal af “core” gener, antages at være mere sygdom specific37,40.,

bortset fra de endnu ikke detekterede lejlighedsvise sjældne varianter, kan den uendelige model give en god tilnærmelse til en meget polygenisk lidelse som depression. Med hensyn til ikke-additive GxG og GxE interaktioner, der er afgørende beviser mangler, som til dato GWASs ikke er blevet udviklet og drevet til at opdage GxG og GxE interaktioner, hverken for depression eller andre psykiske lidelser eller højde. Nylige undersøgelser kunne ikke vise en betydelig indflydelse af dominans for en lang række komplekse træk41., Tidligere forsøg på at studere g .e på grundlag af enkeltkandidat genes42,43 erstattes nu af brugen af polygeniske risikoscore (f.eks. 44,45). hvilket kan give mere løfte om påvisning af G .e-interaktion, skønt de polygeniske risikoscorer kun vil give et generelt mål for genetisk modtagelighed for depression, der ikke direkte indikerer underliggende mekanismer., Desuden, brugen af polygen risiko score forsømme muligheden for, at virkningerne af GxE interaktion er ikke ensartet på tværs af forskellige gener eller veje; nogle genetiske veje kan vise GxE interaktion, men andre kan ikke, eller i den modsatte retning. Ikke desto mindre, det er sandsynligt, at disse interaktionsundersøgelser i sidste ende vil blive vellykkede givet,for eksempel, “indirekte” bevis for betydelige g .e-interaktioner mellem personlighedstræk og miljøeksponeringer46, 47., Med hensyn til den omnigeniske model har andray og kolleger for nylig hævdet, at selv om det intuitivt tiltalende, er der utilstrækkelig empirisk bevis for eksistensen af dens hypotetiske kerne genes18.

uanset den korrekte model for den genetiske arkitektur, skal den reservere et hæderligt sæde for miljøpåvirkninger., Ud over de ovennævnte interaktioner, to epidemiologiske observationer støtte en væsentlig miljømæssig komponent i ætiologien af depression: Selv om depression kan findes overalt, hvor væsentlige nationale og regionale variationer i forekomsten exist3,48. På grund af måleprocessens i sidste ende subjektive karakter er disse prævalensforskelle svære at fortolke. Desuden er der dokumenteret stærke effekter på risiko for depression for langsigtede vanskeligheder (f. eks.,, der tager sig af en dementerende partner, vedvarende arbejdsløshed, offer for kronisk mobning), som desuden modererer depressionsrisikoen for stressende livshændelser (f.akut sygdom hos barn, svigtet af ven)46,49,50,51. Sidstnævnte kortsigtede faktorer er typisk menes at spille en rolle i timingen af depression onsets skubbe modtagelige individer over den diagnostiske tærskel. Selvom sådanne miljøeffekter delvis afspejler depressions genetiske baggrund (dvs .,, gen-miljø korrelation); de er ikke desto mindre tilbøjelige til at have en ekstra, additiv, Bidrag til, samt interaktion med, genetisk risiko i at forklare depression fænotype.

udfordring 4. Genetisk pleiotropi og unraveling kausale relationer med andre træk

Pleiotropi er det fænomen, hvorved en genetisk variant påvirker to eller flere fænotyper52. På linje med høj comorbiditet på tværs af psykiske lidelser, gwasas-fund indikerer også betydelig genetisk overlapning, skønt omfanget deraf måske ikke var forventet53., SNP-baserede genetiske korrelationer (rg) mellem depression og andre psykiske lidelser er væsentlige14. Pleiotropi er ikke specifik for psykiatri og er også blevet vist mellem depression og somatiske tilstande14,54,55.en del af de genetiske korrelationer kan stamme fra symptom/diagnostisk overlapning, comorbiditet eller kan endda være et artefakt af diagnostisk fejlklassificering. Det er nyttigt at skelne mellem heterogenitet på grund af forskellige symptommønstre, som alle opfylder MDDS diagnostiske kriterier og heterogenitet på grund af comorbiditet med andre psykiske lidelser, et almindeligt fænomen., Genetiske korrelationer kan også afspejle en almindelig årsag. For eksempel, stort set alle psykiske lidelser involverer følsomhed over for stressede situationer, hvorfor individuelle forskelle i vurdering af og håndtering af stressede oplevelser har indflydelse på sværhedsgraden af deres manifestation. Denne fællesitet indebærer, at genetiske varianter, der påvirker vurdering og mestring, kan dukke op i G .ass af disse psykiske lidelser, selvom de i bedste fald er årsagsmæssigt involveret på en generisk måde, ikke strengt en del af den specifikke sygdoms patofysiologi., I wateratershed-modellen, disse delte vurdering-coping eller udøvende fungerende relaterede varianter er sandsynligvis placeret relativt opstrøms, med mange sammenløb nedstrøms. Den højere hierarkiske position gør det “lettere” at være involveret i flere fænotyper end varianter mere nedstrøms.

et unikt træk ved genetisk i modsætning til klassiske epidemiologiske foreninger, der hjælper med at afsløre kausalitet, er, at confounders (eller tredje variabler), der påvirker både genetiske markører og resultatfænotyper, ikke eksisterer (DNA er fast)., Mendelian randomisering kan således også bruges til at adskille årsagerne til korrelerede træk ved hjælp af genetiske markører for at skelne mellem alternative årsagsforklaringer såsom omvendt årsagssammenhæng og delte årsager56. Et vigtigt krav til effektiv Mendelian randomisering er tilgængeligheden af et tilstrækkeligt antal genetiske markører forbundet med eksponeringen, da deres kombinerede virkning bestemmer styrken af den instrumentelle variabel. Dette betyder, at det først for nylig er blevet muligt at skelne årsagssammenhæng mellem depression og tilknyttede træk ved hjælp af Mendelian randomisering., Den fortsatte opdagelsen af yderligere genetiske varianter for depression, vil det være vigtigt at forbedre deres styrke som en afgørende variabel og dermed power of Mendelian randomisering analyser med henblik på at skelne mellem alternative kausal-forløb, hvilket giver friske spor til de gamle spørgsmål.

udfordring 5. Lukning af “arvelighedskløften”

genetiske varianter påvist af G explainas forklarer typisk kun en brøkdel af den samlede familie – eller tvillingbaserede arvelighed. Dette er blevet kendt som det manglende arvelighedsproblem eller arvelighed gap41,57., For nylig introduceret metode tillader nu også beregning af SNP – eller chip-baserede arvelighed (h2SNP), som er andelen af fænotypisk varians i fællesskab tegnede sig for alle varianter på en standard g .as-chip. h2SNP giver et øvre grænse estimat af de genetiske effekter, der kunne påvises af en (veldrevet) g .as58. Resten skyldes sandsynligvis sjældnere og strukturelle varianter, der indtil for nylig ikke er blevet fanget af almindelige g .as arrays35., Den seneste PGC depression g .as estimerer denne h2SNP til ~9%, hvilket kun er omkring en fjerdedel af arveligheden baseret på Tvilling-og familiestudier på ~35%. Men måling fejl og ujævnheder i fænotype definition mellem de forskellige PGC årgange, der kan forklare en del af forskellen i arveligheden som KONVERGERER undersøgelse fandt en h2SNP mellem 20 og 29% inden for deres kohorte af nøje vurderes kvinder med tidlig debut tilbagevendende depression.,

en Anden del af arveligheden forskel kan tilskrives potentielt oppustet twin arveligheden skøn, der er forårsaget af genet ved fælles (C) (eller delt) miljø (GxC) interactions45. Det vil sige, genetiske effekter afhænger af miljøfaktorer, der deles af tvillinger, der vokser op i den samme familie, men ikke af ikke-relaterede individer i G .as-prøverne. De statistiske modeller, der anvendes i tvillingestudier til at estimere tvillingbaseret arvelighed, tilskriver fuldt ud den fælles effekt (g .c) til den genetiske komponent, hvorved arvelighedsestimaterne opblæses og bidraget fra det delte miljø reduceres., G .c-forklaringen “løser” ikke kun (en del af) arvelighedsgabet, men også det delte miljøparadoks. Dette paradoks henviser til de tilsyneladende uoverensstemmelser, der, i modsætning til epidemiologiske undersøgelser, er de statistiske modeller, der anvendes i twin undersøgelser typisk finde næsten alle fælles-og miljømæssige varians, mens mange (distale) miljømæssige risikofaktorer er fælles med tvillinger i samme familie, fx, fattigdom, familie ustabilitet, barn forsømmelse, kvarter stressfaktorer, tilhører et mindretal, SES59., Som påpeget af Uher og Zwicker45, dette paradoks forsvinder, hvis vi indser, at virkningen af disse fælles-og miljømæssige faktorer, der afhænger af fælles karakteristika, at en større grad af enæggede end dizygotic tvillinger, nemlig, genetiske varianter.

forskellen mellem arvelighed forklaret af gwasas identificerede varianter og h2SNP er også blevet mere passende betegnet “skjult” arvelighed, da fremtidig større g .ass forventes at detektere yderligere signaler, der stadig er skjult i støj., Endvidere, nye generationer af tættere og bedre-imputerede GWAS arrays forventes at fange mere sjældne og strukturelle varianter, som vil øge h2SNP og reducere underskuddet med den samlede (potentielt oppustet) (familie-og twin-baseret) heritability35,57.

udfordring 6., Reducere fænotypisk heterogenitet

En stor udfordring er identifikation af genetiske varianter, der er kausalt, der er involveret i MDD, og dette forværres ved brug af minimal fænotyper (baseret på et par symptomer), der, som for nylig vist, kan have givet tilfælde ikke repræsentativ for medicinsk udstyr, der er beriget med mennesker “med ikke-specifikke sub-kliniske depressive symptomer og depression sekundær til en comorbid sygdom”60.,

traditionelt er endofenotyper af depression blevet brugt i håb om, at dette ville forkorte afstanden mellem gener og fænotype og følgelig reducere genetisk heterogenitet. Hidtil er forventningerne ikke gået i opfyldelse, da de anvendte endofenotyper var genetisk ikke mindre komplekse. Imidlertid kan de nyligt identificerede genetiske signaler give ny indsigt i underliggende patofysiologiske veje og netværk, der giver ledetråde til mere egnede mindre komplekse endofenotyper (mikrobiologiske fænotyper), der er på højere niveauer i vandskelsemodellen og dermed tættere på generne., Konstruktioner vurderet gennem opgavepræstation, såsom belønningsfølsomhed og opmærksomme forstyrrelser, kan have potentiel nytte som endofenotyper, hvis de er forbundet med genetiske signaler. I betragtning af deres transdiagnostiske relevans kan de også redegøre for andre lidelser, hvor disse mekanismer også er aktive.

nogle hævder, at en anden vej fremad ligger i reduktionen af fænotypisk heterogenitet ved at målrette mod en bestemt undertype, såsom tilbagevendende melankoli med tidlig begyndelse eller et specifikt symptomklynge9., Andre mener, at en bredere fænotype tilgang vil give et mere medgørligt mål for genetiske undersøgelser, da dette identificerer flere signaler11. Resultater af CONVERGE consortium baseret på en prøvestørrelse, der var meget mindre end den anden nylige depression g .ass antyder, at dybdegående fænotyping kan betale sig9. Ud over højkvalitetsmåling af depression fokuserede denne undersøgelse på tilbagevendende alvorlig depression, som kan være genetisk mere homogen., Imidlertid, CONVERGE afveg i yderligere aspekter fra den anden MDD g .ass, herunder den kinesiske prøve, fokus på kvinder, og analytisk tilgang. Vi kan ikke udelukke, at disse forskelle bidrog til CONVERGE ‘ s succes.

de seneste gassass-succeser med brede fænotyper af depression og neuroticism61 synes at understøtte den brede tra .ltilgang13. Men bemærk, at fænotype bredhed er udsat for mere støj, fordi sandsynligheden for, at identificerede loci ikke er involveret i fysiologien af fænotypen af interesse stiger med bredhed (se udfordring 4).,

I modsætning til bredere mildere depressive tilstande, andre klinisk genkendelige “undertyper” af depression, herunder early-onset tilbagevendende depression, og mere alvorlige undertyper af melankoli, bipolar, og psykotisk depression kan også være mindre heterogeneous62,63,64. Det er også vigtigt at huske, at selv meget homogene undertyper defineret ved adfærdssymptomer stadig er placeret lavt i vandskel-modellen og forbliver multifaktorielle, med flere underliggende etiologiske veje, selvom de muligvis er mindre genetisk heterogene end alle “depressioner” klumpet sammen.,

nye metoder det kan være nødvendigt at forbedre fænotypedefinitionen af depression. Vi skitserer to komplementære tilgange nedenfor, der gør brug af depression målt på det mest snævre niveau af individuelle symptomer.

Bottom-up: individuelle symptomer på depression som udgangspunkt

Symptom-specifikke GWASs til at undersøge deres genetiske baggrund, kan være en interessant næste skridt. Tidligere depression g .ass har brugt sammensatte scoringer eller diagnostiske case-control designs., Baseret på data fra den britiske Biobank, Nagel og kolleger65 viste, at den sammensatte score af neurotikisme, et vigtigt personlighedstræk, der delvis overlapper med depression66, leder fokus til genetiske varianter, der påvirker størstedelen af aggregerede elementer, dvs. “globale varianter”. Det genetiske signal af “lokale” varianter, der kun påvirker en eller nogle få af de aggregerede elementer, blev alvorligt fortyndet65. I betragtning af dens multidimensionelle og heterogene natur er det plausibelt, at symptomspecifik Gassass af depression vil give lignende fund., Nogle af de første bevis kommer fra en forholdsvis lille stikprøve, der viser, at h2SNP af fire depression symptom komponenter (appetit, nedtrykthed og reaktion, søvnløshed og angst) var forskellige, tyder det muligt merit for mere snævert afgrænsede phenotypes67.

Top-down: brug hierarkisk dimensionelle modeller

Hierarkisk dimensionelle modeller som Hierarkisk Taksonomi af Psykopatologi (HiTOP)68 viser, hvordan psykopatologi dimensioner kan være arrangeret i et hierarki, lige fra meget brede “spektrum niveau” dimensioner (fx,, nød, tankeforstyrrelse, desinficeret eksternalisering osv.), til mere specifikke klynger af symptomer. For eksempel, den nød spektrum, en af de fem internalisere spektre består af den lavere klynger (sub-dimensioner) af irritabilitet, reaktion, bedøvende, fysiske panik, suicidality, dysfori, retardering, træthed, appetitløshed, søvnløshed, og generaliseret anxiety69. Disse modeller antager et hierarki, der forbinder spektrumniveaudimensioner med stærkt pleiotropiske varianter, der undergår symptom-klynger med lavere orden med mindre pleiotropiske variantklynger., Denne fænotypiske bestilling fra smal til bred kan hjælpe med fortolkningen af genetiske fund.

udfordring 7. Personlig behandling

et vigtigt spørgsmål er nytten af identificerede varianter til individualiseret behandling af depression. Tre applikationer kan være genomisk (polygenisk) risikoforudsigelse, genomredigering og identifikation af henholdsvis nye “druggable” mål. G resultsas-resultater kan bruges til genomisk risikoforudsigelse. Øget risiko kan medføre mere intensiv overvågning eller endda profylaktiske behandlinger, der ikke er relateret til en specifik kausal mekanisme (jf., i tilfælde af høj genetisk brystkræftrisiko). Den udbredte pleiotropi blandt fænotyper med psykisk lidelse (genetiske korrelationer) kan bruges til at forbedre genomisk risikoforudsigelse, så dette kan gavne personlig medicin70. Imidlertid er genetisk risikodrevet profylaktisk behandling endnu ikke realistisk i betragtning af den lave effektstørrelse af SNP-baserede genetiske forudsigelser70.

Genom-redigering teknologi såsom CRISPR/Cas9 kan gøre det muligt at ændre eller deaktivere gener i levende celler i en præcis, billig og hurtig måde ved at nedskære, udskifte eller tilføje stykker fra DNA71,72., Det er dog yderst tvivlsomt, om dette nogensinde vil have relevans for “fixing” depression-forbundet genetiske varianter på grund af deres lille effekt størrelser, ukendt enkelte tekst (fra population til den enkelte), kausal betydning (for upstream), og uønskede “bivirkninger” af genom-redigering (genetiske pleiotropy).

med hensyn til farmakoterapi har stort set alle aktuelt anvendte lægemidler i psykiatrien deres oprindelse i tilfældige fund i det foregående århundrede, mens rationelle tilgange til at udvikle nye farmakologiske behandlinger stort set ikke har betalt sig., De seneste resultater fra PGC depression GWAS oplyst, at føre SNPs i nogle loci var i gener, der vides at spille en rolle i den neuronale udvikling, synaptisk funktion, transmembrane vedhæftning komplekser, og/eller regulering af genekspression i hjernen. Derudover blev gener, der er mål for antidepressiv medicin, stærkt beriget for depression-associerede signaler, hvilket kan indikere farmakoterapeutisk relevans73., Derudover var nogle identificerede loci forbundet med kliniske træk ved depression, herunder tidlig begyndelse, tilbagefald og sværhedsgrad og impliceret præfrontal og anterior cingulate Corte.i patofysiologien af depression (hjerneområder, der viser MR-anatomiske og funktionelle forskelle mellem MDD-tilfælde og kontroller). Således kan nuværende genomiske fund have et betydeligt potentiale for udvikling af nye depressionsmedicin. Fremtiden vil fortælle.,

imidlertid rejser den komplekse genetiske karakter af depression spørgsmålet, for hvem lægemidler udviklet på grundlag af G .as-Fund vil fungere. For en meget kompleks træk-lignende depression, hver enkelt sandsynligvis bærer en unik kombination af beskyttende og risiko alleler (se ref. 18 for en illustration). Jo mere polygenisk et træk, jo flere kombinationer af disse sæt alleler er mulige, hvilket indebærer, at hver enkelt person sandsynligvis har en anden kombination, inklusive berørte personer, hvis symptomniveauer har krydset den diagnostiske tærskel., Dette forklarer, hvorfor de fleste psykiske lidelser er meget arvelige, men kun svagt arvelige22. På grund af genetisk rekombination forbliver sandsynligheden for, at et barn arver en blanding af alleler fra en berørt forælder, hvilket resulterer i en genetisk risiko, der er tilstrækkelig høj til også at passere den diagnostiske tærskel, ret lille. Effektstørrelser afledt af Gassass af en genetisk variant med depression bør således fortolkes i sammenhæng med en gennemsnitlig baggrund; i individuelle bærere kan bidraget fra en bestemt variant være meget større., Et bestemt lægemiddel kan kun være effektivt i undergruppen af individer, der deler den genetiske variant og vej, der er målrettet af lægemidlet. Effektiviteten af et lægemiddel, i det enkelte tilfælde afhænger således af antallet af mulige kombinationer, hvor den særlige variant er en nødvendig komponent for at blive depressogenic. Ultimativt, præcisionsmedicin til meget polygeniske lidelser som depression kan afhænge af, at disse unikke individuelle genomiske profiler med succes matcher medikamentbehandlinger18.