Insulin sensibiliserende stoffer med Overvejende Handling i Perifere Insulin-Følsomme Væv
thiazolidinedione klasse af lægemidler (TZDs eller glitazones) har skabt stor begejstring og kontroverser, da den første agent, troglitazone, blev godkendt i 1997. Sjældne fatal hepatotoksicitet var forbundet med troglitazone, og det blev trukket tilbage fra det AMERIKANSKE marked i 2000, hovedsagelig fordi de andre TZDs (pioglitazon og rosiglitazon) blev anset for at være mere sikker., Disse midler menes at arbejde gennem binding og modulering af aktiviteten af en familie af nukleare transkriptionsfaktorer betegnes pero .isome proliferator-aktiverede receptorer (PPAR). De er forbundet med langsom forbedring af glykæmisk kontrol over uger til måneder parallelt med en forbedring af insulinfølsomhed og en reduktion i FFA-niveauer.
hvert af disse stoffer varierer på vigtige måder med hensyn til styrke, farmakokinetik, metabolisme, bindingsegenskaber og demonstrerede lipideffekter., Samtidig er alle effektive glukosesænkende midler, der generelt tolereres godt. De eneste signifikante tidlige bivirkninger er vægtøgning og væskeretention (og tilhørende ødemdannelse og hæmodilution). Der er ikke noget væsentligt bevis for, at disse nyere stoffer er forbundet med hepatotoksicitet, men der er etableret en rekord af sikkerhed hos passende patienter. Patienter skal have leverfunktionstest, inden de begynder T .d-behandling., Tdsds er kontraindiceret hos patienter med aktiv hepatocellulær sygdom og hos patienter med uforklarlige serumalaninaminotransferase (alat) niveauer større end 2, 5 gange den øvre grænse for normal.
Pioglitazon og rosiglitazon er lige så effektive glukose-sænkende stoffer med tilsvarende negative effekt profiler. De giver også tilsvarende forbedringer i markører for insulinresistens og betændelse. De adskiller sig med hensyn til lipideffekter., I en head-to-head studie blandt dyslipidemic patienter, pioglitazon reduceret triglycerider med cirka 20%, der henviser til, at rosiglitazone forhøjede triglycerider i gennemsnit med 5%. Pioglita .on er forbundet med en beskeden større forbedring af HDL-partikelantal og-størrelse samt en forbedring af LDL-partikelstørrelse og-tal. Rosiglita .on var forbundet med en stigning i LDL-partikelantal og forbedret LDL-partikelstørrelse.,768
Det løfte af glitazone klasse for at ophæve eller undgå de negative hjerte-kar-sammenslutninger af insulinresistens, sideløbende med sin påvist effekten af at forbedre insulin følsomhed, der blev foreslået af en række foreninger: reduceret carotis intimal mediale tykkelse, normalisering af vaskulære endothelfunktion, forbedringer i dyslipidæmi, lavere blodtryk, og forbedret fibrinolytiske og koagulationsparametre. Den proaktive undersøgelse var en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse med 5238 patienter med T2DM og dokumenteret makrovaskulær sygdom., Forsøgspersoner blev randomiseret til placebo eller til 45 mg / dag pioglita .on og blev på anden måde behandlet i henhold til retningslinjer for hyperglykæmi og større kardiovaskulære risikofaktorer. Det primære slutpunkt var tiden fra randomisering til et bredt sæt makrovaskulære slutpunkter. Pioglita .on var forbundet med en 10% reduktion i det primære endepunkt, men reduktionen var ikke statistisk signifikant., Men for de vigtigste sekundære endepunkt, tiden fra randomisering til nogen årsag til dødelighed, nonfatal MI (eksklusive silent MI), og slagtilfælde, pioglitazon terapi, var forbundet med en 16% reduktion, hvilket var marginalt statistisk signifikant. Efterfølgende analyse og diskussion af denne teknisk negative og noget mangelfuld retssagen har været omfattende og understøtter forestillingen om, at pioglitazon terapi er forbundet med en reduktion i kardiovaskulære hændelser, der stort set tegner sig for forbedringer i glykæmi, lipider og blodtryk., Fordelene blev delvis formindsket af en øget forekomst af hjertesvigt, vægtøgning og ødemer.769
REKORDUNDERSØGELSEN var en åben undersøgelse, der sammenlignede effekten af at tilføje rosiglita .on versus enten metformin eller sulfonylurinstof til patienter, der havde T2DM utilstrækkeligt kontrolleret med sulfonylurinstof eller metformin. Der var ingen forskel i kardiovaskulære indlæggelser eller død.770 der har været en brygning kontrovers, at måske rosiglita .on er forbundet med overskydende MI, med nogle kræver sin tilbagetrækning fra markedet.,771 selvom der ikke er nogen endelige data til at bevise denne påstand, har det resulteret i dramatiske skift på markedet væk fra rosiglita .onbrug.
en anden egenskab af glita .onerne, der har skabt stor entusiasme, er en forbedring af insulinsekretionsdynamikken hos personer med diabetes og IGT., Mere vigtigere, de VEDTAGER forsøg i patienter med tidlig diabetes viste en mindre sats af sekundære glykæmisk svigt i patienter, der er behandlet med rosiglitazon, sammenlignet med metformin, og begge viste en lavere fejlrate end glyburid; disse fordele blev korreleret med indeksene for beta-celle funktion.772 Flere forsøg har vist bemærkelsesværdige effektiviteten af thiazolidinediones at forsinke eller forhindre udvikling af diabetes, med større størrelsesorden end det har været indberettet for andre antihyperglycemic agenter.,7
glitazones har den bedste track record med hensyn til at bremse den progressive karakter af beta-celle nedbrydning, og dette kan have vigtige konsekvenser for den langsigtede prognose. På den anden side, flere bivirkninger af klassen har rejst bekymringer; disse virkninger omfatter vægtøgning, væskeretention, og øget risiko for knoglebrud. Omhyggelig undersøgelse indikerer, at vægtforøgelsen er et resultat af både væskeretention og subkutan (men ikke visceral) fedtophobning. Der er faktisk en reduktion i visceralt fedt, leverfedt og intramyocellulært fedt., Derfor er det blevet hævdet, at vægtforøgelsen observeret med glita .oner måske ikke har de samme negative metaboliske konsekvenser, der generelt tilskrives overvægt og fedme. Ikke desto mindre ses vægtøgning negativt af de fleste patienter og praktiserende læger. Alle patienter ordineret glita .ones bør rådes til at fordoble livsstil indsats for at minimere vægtøgning.
med hensyn til ødem, med passende forsigtighed, bør næsten ingen være nødt til at trække sig tilbage fra terapi som følge af væskeretention., De patienter, der mest sandsynligt oplever ødemer, er dem, der behandles med insulin og dem med allerede eksisterende ødemer. Derfor er kvinder, overvægtige patienter og patienter med diastolisk dysfunktion eller nyreinsufficiens i største risiko. Det er forsigtigt at lære patienter med allerede eksisterende ødemer, hvordan man vurderer pitting pretibial ødem derhjemme og foreslår, at de gør en vane med at kontrollere natten., Hvis de bemærker et mønster med stigende ødemer derhjemme, kan patienter instrueres om at begrænse natriumindtagelse, starte et diuretikum eller øge deres diuretiske dosering med en bestemt mængde alene efter behov.
hos den tidligere edematøse patient og hos patienter, der behandles med insulin, er det forsigtigt at starte behandling med den laveste tilgængelige dosis glita .on. I 1 til 3 måneder, hvis det glykæmiske respons har været mangelfuld og betydeligt ødem ikke har udviklet sig, overveje at øge dosis af glitazone yderligere, med fortsat vordende hjem evaluering af ødem., De fleste patienter med mildt ødem reagerer på et Thia .iddiuretikum eller spironolacton. Hos patienter med mere omfattende ødem er det undertiden nødvendigt med kombinationsbehandling med et moderat dosis-diuretikum.773 anekdotiske rapporter antyder, at undgåelse af ikke-steroide antiinflammatoriske midler og dihydropyridin-calciumkanalblokkere kan reducere hyppigheden af ødem som en bivirkning., Væskeretention til punktet med kongestiv hjertesvigt og anasarca er rapporteret; i de proaktive og REKORDSTUDIER krævede et overskud på cirka 2% af patienterne, der blev behandlet med højdosis glita .oner, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt. Hos nogle patienter er ødem ildfast mod diuretisk behandling. Ødem løser med en reduktion af glita .on dosis er nogle patienter, men nogle kræver narkotika tilbagetrækning.
et nyere sikkerhedsproblem vedrørende Thia .olidinedioner er knoglesundhed., I farmakoepidemiologiske undersøgelser og i randomiserede, kontrollerede forsøg er der rapporteret om overskydende brud, hovedsageligt hos ældre kvinder. Mens distale steder primært blev påvirket i disse undersøgelser, har små randomiserede, kontrollerede forsøg også identificeret tab af knogletæthed i lændehvirvelsøjlen. Prækliniske undersøgelser antyder, at aktivering af PPARy hæmmer knogledannelse ved at aflede stamceller fra osteogen til adipocytisk afstamning., Der foreligger ingen data vedrørende forebyggelse eller håndtering af Thia .olidinedion-relateret knogletab, men forsigtige foranstaltninger vil som minimum omfatte en vurdering af risikofaktorer og passende knogletæthedsscreening.774
en tidlig og universel rolle for Thia .olidinedioner er blevet anbefalet af nogle på grund af deres beta-celleeffekter.,11 brug af Thia .olidinedioner tidligt i sygdommens naturlige historie skaber maksimale muligheder for beta-cellefordele, og risikoen for hjertesvigt relateret til væskeretention er også mindre; imidlertid øger tidlig brug også potentialet for langsigtede konsekvenser relateret til vægtøgning og knogletab. Bestræbelserne på at forbedre sikkerheden ved at skabe stoffer med mere selektive virkninger fortsætter.775