Th1 og Th2-celle differentiering
Naive CD4+ T-celler er aktiveret, ved anerkendelse af et peptid antistof-klasse II majorhistocompatibility complex (MHC klasse II), der blev præsenteret onantigen-præsenterende celler (Apc) gennem interaktion med T-celle receptor(TCR-alpha/beta). Efter aktivering begynder CD4 + T-celler atopdele og / eller give anledning til en klon af effektorceller, hver specifik for det samme antigen-klasse II MHC-kompleks., Disse effektor CD4+ T-celler kan opdeles i tre maintypes, T-hjælper type-1 (Th1), Th type-2 (Th2), og Th type-17 (Th17), med distinctcytokine-sekretion fænotyper. Th1-celler udskiller hovedsageligt Interferon gamma (IFN-gamma), som gør det muligt for disse celler at være særligeffektiv til beskyttelse mod vira og bakterier.IFN-gamma aktiverer makrofager, forbedrer deres evne til atfagocytoseog ødelægge mikrober. Th2-celler producerer hovedsageligt Interleukin 4 (IL-4), IL-5, andIL-13, som opregulerer antistofproduktion og målretter modparasitiske organismer., IL-4 andIL-13 inducerer B-celle, der skifter til IgE-produktion, hvoreasil-5 er den vigtigste eosinofil-aktiverende cytokin,medierende allergisk reaktion. I brede termer medierer Th1-celler et cellulært immunresponsog Th2-celler forstærker et humoralt immunrespons .
indtil for nylig blev Th1-og Th2-celleundersæt betragtet som de eneste typer CD4+effektorresponser. Undersøgelser i de sidste par år har opdaget en ny delmængde kendt asTh17 celler., Disse celler producerer fortrinsvis IL-17, IL-17F og IL-22 som deressignaturcytokiner og spiller en integreret rolle i vævsinflammation og aktivering afneutrofiler .
Direkte kontakt af APC ‘ er med T-celler er det første trin i TH-celledifferentiering.Pathogen-associated molecular patterns er anerkendt af pansrede Mandskabsvogne (makrofager og dendriticcells), som er til stede antigene komponenter (Antigen) boundto MHC klasse II. Pansrede mandskabsvogne formen T-celle respons inaccordance med karakteren af de invaderende patogener., Patogener udtrykkerpatogen-associerede molekylære mønstre, der aktiverer APC ‘ er direkte gennem ligering afpatternogenkendelsesreceptorer. De mest almindelige receptorer involveret i mønstergenkendelseer de Toll-lignende receptorer (TLR ‘ er), som skelner mellem forskellige typer afpatogener . TLR signalering fører til aktivering af nuklear faktor ofkappa-B (NF-kB), den vigtigste transkriptionsfaktor involveret icytokinproduktion .
ud over TCR alpha / beta er et helt sæt afcelleoverfladereceptorer også involveret af deres ligander på APC ‘ er, som regulerer Thdifferentieringsprogrammet., CD4 fungerer som et trådløst adhesionmolecule, der binder MHC klasse II og stabiliserer theinteraction af T-celler og pansrede Mandskabsvogne , .CD28 er det mest bemærkelsesværdige costimulatory receptor på T-celler.Det binder CD80 og CD86 onactivated Mandskabsvogne . TCR alpha/beta /CD3-komplekset giver et første signal til T-celleaktivering,og CD28 giver det andet. Begge signaler er nødvendige forInterleukin 2 (IL-2) produktion og T-celleproliferation.CD40 ligand (CD40L), som udtrykkes af aktiverede Tceller, binder til CD40 på APC ‘ er. Denne interaktion er afgørendefor T-celle-medieret immunrespons .,
IL-12 anses for at være den vigtigste cytokin, der driver th1cell-differentiering. IL-12 produceres hovedsageligt afmakrofager og dendritiske celler, men også af monocytter, neutrofiler og B-celler, der reagerer på forskellige patogener. IL-12 inducesIFN-gamma produktion i natural killer (NK) celler, Mandskabsvogne og T-celler, aneffect, der er synergistisk forstærket af den uafhængige cytokineIL-18. IFN-gamma produceres også af APC ‘ er som følge af TLR-signalvejen som reaktion på bakterier ogvira .,
IL-12 binder til IL-12receptoren, som består af to underenheder, IL-12R beta 1 og IL-12R beta2 (IL-12RB2). IL-12 receptoractivates Janus kinaser (Tyk2 andJAK2) og Transskription faktor signal transducer andactivator af transskription 4 (STAT4), som op-regulatesIFN-gamma og IL-12RB2gene udtryk .IFN-gamma tilknytning til IFN-gammareceptor fører til JAK1 – andJAK2-medieret aktivering af transskription factorSTAT1, der derefter inducerer ekspressionen af anothertranscription faktor, T-max 21 (T-bet).,T-indsats øger expressionof IFN-gamma andIL-12RB2, som reinforcesIL-12 og IFN-gamma signalveje , , .
differentierede TH-celler undertrykker udviklingen af deres modsatte celleundersæt. Forinstance hæmmer de ekspression af de modsatte cytokingener . I Th1cells, den Runt-relaterede transskription faktor 3 (RUNX3) isinduced i en T-bet-afhængig måde, og både transcriptionfactors T-bet og RUNX3regulate maksimal produktion af IFN-gamma og tavshed af gen-kodning IL-4, den vigtigste cytokin, der kræves for Th2cell differentiering ., GATA-3, nøgletranskriptionsfaktoren for Th2-celledifferentiering, hæmmer signifikant ekspression ofIFN-gamma, det vigtigste cytokin produceret af Th1-celler .
- Kaiko GE, Horvat JC, Beagley K?, HANSBRO PM
immunologisk beslutningstagning: hvordan beslutter immunsystemet at montere en hjælper T-celle respons?Immunologi 2008 Mar; 123 (3): 326-38 - Ghilardi N, Ouyang rettet mod Th17-cellers udviklings-og effektorfunktioner.,Seminarer i immunologi 2007 Dec;19(6):383-93
- Takeuchi O, Akira S
Toll-lignende receptorer; deres fysiologiske rolle og signal transduktion system.International immunopharmacology 2001 Apr;1 (4): 625-35 - Rusnak f, Mert.P
Calcineurin: form og funktion.Fysiologiske anmeldelser 2000 okt; 80 (4): 1483-521 - Lin J ,isseiss a
T-cellereceptorsignalering.Journal of cell science 2001 Jan;114(Pt 2):243-4 - Bromley SK, Burack WR, Johnson KG, Somersalo K, Sims TN, Sumen C, Davis MM, Shaw, SOM Allen PM, Dustin ML
Den immunologiske synapse.,Årlig gennemgang af immunologi 2001; 19: 375-96 - Nel ae
T-celleaktivering gennem antigenreceptoren. Del 1: signalering komponenter, signalveje, og signal integration På T-celle antigen receptor synapse.Tidsskrift for allergi og klinisk immunologi 2002;109(5):758-70 - Leitenberg D, Boutin Y, S Konstant, Bottomly K
CD4 regulering af TCR signalering og T-celle differentiering efter stimulering med peptider af forskellige tilhørsforhold til TCR.Tidsskrift for Immunologi (Baltimore, Md., : 1950) 1998 Aug 1;161(3):1194-203 - Krummel MF, Sjaastad MD, Wülfing C, Davis MM
Differential gruppering af CD4 og CD3zeta under T-celle anerkendelse.Videnskab (New York, N.Y.) 2000 Aug 25;289(5483):1349-52 - Lanier LL, O ‘ Fallon S, Somoza C, Phillips JH, Linsley PS, Okumura K, Ito D, Azuma M
CD80 (B7) og CD86 (B70) giver tilsvarende costimulatory signalerne for T-celle proliferation, cytokin produktion, og generation af CTL.Tidsskrift for Immunologi (Baltimore, Md., : 1950) 1995 Jan 1;154(1):97-105 - Dong C, Flavell RA
Cell skæbne beslutning: T-helper 1 og 2 delmængder i immunrespons.Gigt forskning 2000;2(3):179-188 - Agnello D, Lankford CS, Brasen J, Morinobu En, Gadina M, O ‘ Shea JJ, Frucht DM
Cytokiner og transskription faktorer, der regulerer T-hjælper celle differentiering: nye spillere og nye indsigter.Tidsskrift for klinisk immunologi 2003;23(3):147-61 - Rautajoki KJ, Kylaniemi MK, Raghav SK, Rao K, Lahesmaa R
En indsigt i molekylære mekanismer i den menneskelige T-hjælper celle differentiering.,Annals of medicine 2008;40(5):322-35 - Watford WT, Hissong BD, Brasen JH, Kanno Y, Muul L, O ‘ Shea JJ
Signalering af IL-12 og IL-23 og immunregulerende roller STAT4.Immunologiske anmeldelser 2004 December;202:139-56 - Afkarian M, Sedy JR, Yang J, Jacobson NG, Cereb N, Yang SY, Murphy TL, Murphy KM
T-bet er et STAT1-induceret regulator af IL-12R udtryk i naive CD4+ T-celler.,Naturen immunologi Jun 2002;3(6):549-57 - Djuretic IM, Levanon D, Negreanu V, Groner Y, Rao En, Ansel KM
transkriptionsfaktorer T-bet og Runx3 samarbejde for at aktivere Ifng og stilhed Il4 i T-hjælper type 1 celler.Naturen immunologi Feb 2007;8(2):145-53 - Ferber IA, Lee HJ, Zonin F, Heath V, Mui En Arai N, O’Garra En
GATA-3 markant downregulates IFN-gamma-produktion fra udvikling af Th1-celler ud over at inducere IL-4 og IL-5 niveauer.Klinisk immunologi (Orlando, Fla.) 1999. Maj; 91 (2): 134-44