Indsigt i MHC modtagelighed for autoimmune sygdomme: fint-kortlægning resultater, epistasis, og sygdom biologi
Associationer mellem MHC og autoimmune sygdomme, rapporterede i 1970’erne var nogle af de tidligste beskrevne genetiske foreninger , og de er de stærkeste risikofaktorer for autoimmune sygdomme., Efter udviklingen af wide-screen-genotypebestemmelse platforme og imputering rørledninger, MHC imputering og fine-kortlægning blev udført i Europæiske og Asiatiske populationer for de fleste almindelige autoimmune sygdomme, herunder RA , CeD , psoriasis , ankyloserende spondylitis (AS) , systemisk lupus erythematosus (SLE) , T1D , multipel sklerose (MS) , Graves’ sygdom , inflammatorisk tarmsygdom (IBD) , og dermatomyositis (DM) . Tabel 1 viser de vigtigste tilknyttede varianter og uafhængigt associerede loci for autoimmune sygdomme.,
i 2012 bekræftede en banebrydende MHC-finkortlægningsundersøgelse, der blev udført hos personer med europæisk aner med RA, den stærkeste tilknytning til klasse II HLA-DRB1-genet samt andre uafhængige foreninger. Tidligere blev der rapporteret en øget risiko for RA for et sæt konsensusaminosyresekvenser i positioner 70-74 i HLA-DRB1-genet, kendt som “delt epitop” locus . De imputerede data afslørede, at de mest signifikante foreninger var med to aminosyrer i position 11, placeret i en peptidbindende rille af HLA-DR-heterodimer., Dette antydede en funktionel rolle for denne aminosyre ved binding af det RA-udløsende antigen. Lignende finkortlægningsundersøgelser fulgte for andre autoimmune sygdomme (tabel 1).
generelt har finkortlægningsstrategier i de fleste autoimmune sygdomme bekræftet det vigtigste tilknyttede locus rapporteret ved serotypeanalyse inden for et bestemt MHC-locus. Sådanne strategier har også tilladt identifikation af specifikke allelvarianter eller aminosyrer samt uafhængige varianter i forskellige HLA-klasser., For eksempel, i CeD, den stærkeste forening var med den kendte D. – DR locus, og fem andre uafhængige signaler i klasse I og II blev også identificeret. CeD er den eneste autoimmune sygdom, for hvilken antigenet, gluten, er kendt og godt undersøgt. Gluten er et diætprodukt i hvede, byg og rug. Det er fordøjet i tarmene og deamidated af væv transglutaminase enzymer, således at den passer perfekt til den bindende lommer af en bestemt CeD-risiko DQ heterodimer (kodet af DQ2.2, DQ2.5, og DQ8 haplotypes)., Denne forening blev bekræftet af MHC finkortlægning, der angav roller for fire aminosyrer i D.-generne med de stærkeste uafhængige foreninger til CeD-risiko. På samme måde, de vigtigste foreninger var bestemt for T1D, MS, og SLE inden for MHC klasse II-locus (foreninger for disse tre sygdomme er til en bestemt HLA-DQ-DR haplotype), og der er også uafhængige, men svagere foreninger med klasse i og/eller III-regioner., I DM identificerede finkortlægning i en Asiatisk befolkning MHC-foreninger drevet af varianter placeret omkring MHC klasse II-regionen, hvor HLA-DP1*17 er den mest betydningsfulde . I modsætning hertil var de primære og stærkeste foreninger i psoriasis og AS til MHC klasse i molekyler, mens uafhængige foreninger til klasse i locus også blev rapporteret for IBD og Graves’ sygdom., Klasse III varianter er svagt, der er involveret i autoimmune sygdomme, men flere foreninger i MHC klasse III-regionen blev set for MS; for eksempel, at foreningen rs2516489, der tilhører den lange haplotype mellem MICB og LST1 gener. Foreningssignalet til rs419788-t i klasse III–regionen gen SKIV2L er også blevet impliceret i SLE-følsomhed, der repræsenterer et nyt locus identificeret ved finkortlægning i britiske forældre-barn trioer ., Et uafhængigt foreningssignal til klasse III blev også identificeret (rs8192591) ved en stor metaanalyse af europæiske SLE-sager og-kontroller og specifikt opstrøms for NOTCH4 . Imidlertid er der behov for yderligere undersøgelser for at forklare, hvordan disse genetiske variationer bidrager til disponering for SLE.
ud over at identificere uafhængige varianter tillader MHC-finkortlægningsundersøgelser analyse af epistatiske og ikke-additive virkninger i locus., Disse fænomener opstår, når virkningen af en allel på sygdom manifestation afhænger af genotypen af en anden allel i locus (ikke-additiv effekt), eller om genotype af “modifier” gen i et andet locus (epistasis). Ikke-additive MHC-effekter blev etableret i CeD, hvor kendskab til gluten var årsagsantigenet, der gav en fordel ved undersøgelse af den antigenspecifikke struktur af D.-heterodimer. CeD-risiko formidles af tilstedeværelsen af flere HLA-d. – haplotyper, herunder D .2.5, D .2.,2, og D .8 haplotyper, som danner den specifikke lomme, der effektivt præsenterer gluten til T-celler. Disse haplotyper kan kodes enten i cis, når både D .a1 og D .b1 er placeret på det samme kromosom eller i trans, når de er placeret på forskellige kromosomer. Nogle d.-allelvarianter giver kun følsomhed over for CeD i kombination med visse andre haplotyper, der danner en CeD-prædisponerende trans-kombination. For eksempel, HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) giver risiko for udfyldelse af CeD-dokumentet, hvis det er kombineret med DQ2.2 eller DQ2.5, bidrager til dannelsen af modtagelige haplotypes i trans., Især DQ7/DQ2.2 heterozygosity medfører en højere risiko for CeD end homozygositet til enten af disse alleler, og er et eksempel på en ikke-additiv effekt for begge alleler.i modsætning til CeD forbliver de nøjagtige haplotyper og deres tilknyttede egenskaber ukendte for de fleste andre autoimmune sygdomme; derfor kan analyse af ikke-additive virkninger give ny indsigt i potentielt sygdomsfremkaldende antigener. Len et et al., bevis for signifikante ikke-additive virkninger for autoimmune sygdomme, herunder CeD, RA, T1D og psoriasis, som blev forklaret ved interaktioner mellem visse klassiske HLA-alleler . For eksempel, specifikke interaktioner, der øger T1D risiko for sygdom blev beskrevet mellem HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 genotyper og i flere kombinationer af fælles HLA-DRB1, HLA-DQA1, og HLA-DQB1 haplotypes ., I SOM, epistatic interaktion blev observeret for kombinationer af HLA-B60-og HLA-B27, hvilket indikerer, at personer med HLA-B27+/HLA-B60+ genotype har en høj risiko for at udvikle . Desuden, en nylig undersøgelse i MS fundet beviser for to interaktioner, der involverer klasse II alleler: HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 og HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, selv om deres bidrag til den manglende arvelighed i MS var mindre .
Epistatiske interaktioner mellem MHC og ikke-MHC-alleler er også rapporteret ved adskillige autoimmune sygdomme, herunder SLE, MS, AS og psoriasis., For eksempel, i en stor Europæisk kohorte af SLE-patienter, er den mest betydningsfulde epistatic interaktion blev identificeret mellem MHC-regionen og cytotoksisk T-lymfocyt antigen-4 (CTLA4) , som er upregulated i T-celler ved at støde Mandskabsvogne. Dette fremhæver, at passende antigenpræsentation og T-celleaktivering er vigtige ved SLE-patogenese . Især er interaktioner mellem MHC klasse I og specifikke killer immunoglobulinreceptor (KIR) gener vigtige i disponering for autoimmune sygdomme såsom psoriasisartrit, sklerodermi, sarkoidose og T1D ., KIR-gener kodes af leukocytreceptorkomplekset på kromosom 19 .13 og udtrykkes på naturlige dræberceller og subpopulationer af T-celler . Endelig er epistatiske interaktioner mellem MHC klasse I og ERAP1 blevet beskrevet for as, psoriasis og Behetets sygdom .Association of novel MHC variants and identification of interaction effects withinithin the MHC øger vores forståelse af den biologi, der ligger til grund for autoimmune og inflammatoriske sygdomme., Finkortlægning af det vigtigste tilknyttede locus inden for HLA-D. – DR-haplotyper har muliggjort bestemmelse af de vigtigste aminosyrepositioner i D. eller DR-heterodimer. At identificere specifikke aminosyrer fører til en bedre forståelse af strukturen og arten af potentielle antigener for autoimmune eller inflammatoriske sygdomme, og disse kan derefter testes gennem bindende assays og molekylær modellering., Det faktum, at disse positioner er placeret i peptidbindende riller, antyder, at de har en funktionel indvirkning på antigen peptidpræsentation til T-celler, enten under tidlig thymisk udvikling eller under perifere immunresponser . Derudover giver analyse af ikke-additive virkninger i MHC-associerede loci muligheden for at identificere antigenspecifikke bindingslommer og nøgleaminosyresekvenser., For eksempel, identifikation af beskyttelses -, fem-aminosyre sekvens DERAA som en vigtig sekvens i RA-beskyttende HLA-DRB1:13-allel, og dens lighed med den menneskelige og den antimikrobielle peptider, der førte til identifikation af (citrullinated) vinculin og nogle patogen-sekvenser som roman RA-antigener .
identifikationen af uafhængige signaler i MHC klasse I og III for mange autoimmune sygdomme indebærer, at disse sygdomme involverer nye vejmekanismer., For eksempel, en sammenslutning af CeD klasse i molekyler foreslår en rolle for medfødte-som intraepithelial leukocytter, der er begrænset til klasse i udtryk og som er vigtige i epithelial integritet og patogen anerkendelse . Klasse i-foreninger til RA, T1D og andre autoimmune sygdomme antyder, at CD8+ cytotoksiske celler er involveret i sygdomspatogenese såvel som CD4+ hjælper T-celler.
at opdage de epistatiske virkninger af MHC og ikke-MHC loci kan også kaste lys over sygdomsmekanismer., For eksempel, ERAP1 tab-af-funktion varianter reducere risikoen SOM hos personer, der er HLA-B27-positive og HLAB-40:01-positiv, men ikke i bærere af andre risikofaktorer haplotypes . Lignende epistatiske virkninger blev også observeret for psoriasis, således at personer, der bærer varianter i erap1, kun viste en øget risiko, når de også bar en HLA-C-risikogalle . I tråd med disse observationer har musestudier vist, at ERAP1 bestemmer spaltningen af beslægtede epitoper på en sådan måde, at de kan præsenteres af HLA-B27-molekylet ., Bekræftelse af, at visse epitoper skal spaltes af ERAP1 for effektivt at blive præsenteret af CD4+ og CD8+ – celler, vil være et kritisk trin i at identificere specifikke triggere til autoimmune sygdomme.
de nylige opdagelser af genetiske foreninger mellem MHC-alleler og autoimmune sygdomme er bemærkelsesværdige og giver potentialet til at identificere sygdomsfremkaldende antigener. Dette ville være et stort skridt i retning af at udvikle nye behandlinger og forebygge sygdom., Vi forstår dog stadig ikke nøjagtigt, hvordan de fleste tilknyttede alleler og haplotyper fungerer, og omfattende funktionelle undersøgelser er nødvendige for at afklare deres involvering i sygdom.
forklaret arvelighed ved uafhængig MHC loci for autoimmune sygdomme
arvelighed er et skøn over, hvor meget variation i en sygdom eller fænotype kan forklares med genetiske varianter., Estimering af arvelighed er vigtig for at forudsige sygdomme, men for almindelige sygdomme er det udfordrende og afhænger af metodologiske præferencer, sygdomsprævalens og gen–miljøinteraktioner, der adskiller sig for hver fænotype . Det er derfor vanskeligt at sammenligne arvelighedsestimater på tværs af sygdomme. Ikke desto mindre er der for mange sygdomme foretaget skøn over, hvor meget fænotypisk varians der kan forklares af hovedlokuset og af uafhængige MHC loci .,
for autoimmune sygdomme med et hovedforeningssignal, der kommer fra et KLASSE II − locus, varierer den rapporterede varians forklaret af MHC-alleler fra 2-30% . Den stærkeste effekt er rapporteret for T1D, hvor HLA-DR og HLA-DQ haplotypes forklare 29,6% af fænotypiske varians, uafhængigt associeret loci i HLA-A, HLA-B, og HLA-DPB1 sammen forklare omkring 4% af den samlede fænotypiske varians, mens alle andre ikke-MHC loci er ansvarlig for 9% ., Ligeledes, i udfyldelse af CeD-dokumentet, som har samme primære forbundet haplotype, som T1D, HLA-DQ-DR locus forklarer 23 − 29% af sygdom varians (afhængigt af den anslåede prævalens af sygdom, som er 1 − 3%), der henviser til, at andre MHC alleler forklare, 2 − 3%, og ikke-MHC loci forklare 6.5 − 9% . I seropositive RA, 9,7% af fænotypiske varians er forklaret af alle, der er forbundet DR haplotypes, der henviser til, at en model med tre aminosyrer positioner i DRB1, sammen med uafhængigt associeret aminosyrer i HLA-B og HLA-DP loci, forklarer 12,7% af den phenotypiske varians ., Dette indikerer, at ikke-DR-varianter forklarer en andel af arvelighed, der kan sammenlignes med den i andre ikke-MHC − loci (4, 7-5, 5% hos asiater og europæere) . Det ikke-additive effekter af DQ-DR haplotypes kan også forklare en væsentlig del af den fænotypiske varians: 1.4% (RA), 4.0% (T1D), og 4,1% (CeD) . I MS tegner den store associerede allel, DRB1*15:01, sig for 10% af den fænotypiske varians, mens alle alleler i DRB1 forklarer 11,6%. En model, der omfatter alle de uafhængige varianter (og dem, der findes i klasse I, II og III), forklarer 14,2% af den samlede varians i MS-følsomhed .,
i SLE er andelen af varians forklaret af MHC især lavere, kun 2%, og skyldes for det meste klasse II-varianter. I IBD er forbindelsen med MHC svagere end i klassiske autoimmune sygdomme, med et lavere bidrag set ved Crohns sygdom (CD) end ved ulcerøs colitis (UC) . De primære og sekundære varianter kan nu forklare 3,1% af arveligheden i CD-og 6,2% i UC, som er to til ti gange større end tidligere tilskrevet af de vigtigste effekt analyse i enten sygdom (0,3% i CD-og 2,3% i UC for de vigtigste SNP-effekt) ., Blandt alle de sygdomme, der diskuteres her, er hovedvirkningen af den tilknyttede haplotype langt stærkere end de uafhængige virkninger fra andre loci (med undtagelse af IBD, hvor MHC-foreningen generelt er svagere). Imidlertid kan uafhængige MHC loci nu forklare en sammenlignelig mængde af sygdomsvariansen til den, der forklares af de hidtil kendte ikke-MHC-associerede gener.,
indsigt i MHC-modtagelighed for infektionssygdomme: GWASAS, finkortlægningsresultater og epistase
i princippet er en smitsom sygdom forårsaget af interaktioner mellem et patogen, miljøet og værtsgenetik. Her diskuterer vi MHC-genetiske foreninger rapporteret i infektionssygdomme fra G .as (tabel 2), og hvordan disse fund kan forklare øget modtagelighed eller beskyttelse ved at påvirke humane immunresponser. Derfor er visse MHC-klasser vigtige i infektionssygdomme., Vi bemærker, at der er fundet færre MHC-foreninger for infektionssygdomme end for autoimmune sygdomme, hovedsageligt på grund af de mindre kohortestørrelser for infektionssygdomme. Således omfattende fint-kortlægning undersøgelser (og imputering) har endnu at blive udført, med undtagelse af et par undersøgelser på infektioner såsom human immundefekt virus (HIV) , human hepatitis B virus (HBV) , human hepatitis C virus (HCV) , human papilloma virus (HPV) seropositivity , og tuberkulose .,
Fra et genetisk synspunkt, en af de bedst studerede af smitsomme sygdomme er HIV-infektion. MHC klasse i loci har stærke effekter på HIV-kontrol og erhvervelse , viral belastningspunkt og ikke-progression af sygdom hos europæere og i multietniske befolkninger (europæere , afroamerikanere , latinamerikanere og kinesere) ., En GWAS af en Afrikansk-Amerikanske befolkning er angivet en lignende HIV-1 mekanisme i Europæere og Afrikansk-Amerikanere: om 9,6% af den observerede variation i viral load punkt kan forklares med HLA-B*5701 i Europæere , mens omkring 10% kan forklares ved HLA-B*5703 i Afrikansk-Amerikanere . I modsætning, MHC-foreningerne og imputerede aminosyrer, der blev identificeret hos europæere og afroamerikanere, blev ikke replikeret i kinesiske populationer, muligvis på grund af de forskellige eller lave mindre allelfrekvenser for disse SNP ‘ er hos kinesere ., En stærk association til MHC klasse i polypeptid-relateret sekvens B (MICB) blev også afsløret af en nylig GWAS for dengue shock syndrom (DSS) i Vietnamesiske børn . Dette resultat blev gentaget hos Thailandske patienter, hvilket indikerer, at MICB kan være en stærk risikofaktor for DSS i sydøstlige asiater .
HLA-DP-og HLA-DQ-loci, sammen med andre MHC eller ikke-MHC loci (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40, og NOTCH4) er konsekvent forbundet med følsomhed over for HBV-infektion i Asiatiske populationer ., Signifikante forbindelser mellem HLA-dpa1 locus og HBV-clearance blev også bekræftet i uafhængige østasiatiske populationer . En finkortlægningsundersøgelse af eksisterende g .as-data fra Han-kinesiske patienter med kronisk HBV-infektion brugte SNP2HLA som imputationsværktøj og et pan-asiatisk referencepanel. Det viste fire selvstændige foreninger på HLA-DPß1 positioner 84-87, HLA-C aminosyre på position 15, rs400488 på HCG9, og HLA-DRB1*13; tilsammen udgør disse fire foreninger kunne forklare over 72.94% af den phenotypiske varians, der er forårsaget af genetiske variationer ., En anden nylig undersøgelse med imputerede data fra japanske individer viste, at Klasse II-alleler var stærkere forbundet med kronisk HBV-infektion end klasse i-alleler (yderligere fil 1) . På samme måde, HLA-DQ-locus påvirker den spontane clearance af HCV-infektion i kohorter af Europæisk og Afrikansk herkomst, mens DQB1*03:01, der blev identificeret af HLA-genotypebestemmelse sammen med den ikke-MHC IL28B, kan forklare 15% af spontane HCV-infektion clearance tilfælde . HLA-d .b1 * 03 giver også modtagelighed for kronisk HCV hos japanske mennesker ., En GWASA ‘ er i en europæisk befolkning afslørede, at HPV8 seropositivitet er påvirket af MHC klasse II-regionen . HPV type 8 viste imidlertid en højere seropositivitetsprævalens end andre HPV-typer på populationsniveau ; dette førte til en begrænset magt til at detektere foreninger med andre HPV-typer. Fint-kortlægning ved hjælp af den samme Europæiske befolkning som i GWAS afslørede betydelige sammenslutninger med HPV8 og HPV77 seropositivity, men kun med MHC klasse II-alleler, ikke med klasse i-alleler. Dette indikerer en central rolle for klasse II-molekyler i antistofimmunresponser ved HPV-infektion., Især i denne undersøgelse, beregning blev udført ved hjælp af HLA*IMP:02 og reference paneler fra HapMap Projektet og 1958 Britiske fødselskohorte, samt hjælp SNP2HLA med en anden reference panel fra T1DGC. Begge imputationsværktøjer gav sammenlignelige resultater, hvilket fremhævede MHC klasse II-alleles vigtige rolle i antistofrespons på HPV-infektion .
A GWASAS på spedalskhed i kinesiske populationer pegede på betydelige foreninger med HLA-DR-d .loci ; disse resultater blev gentaget i en indisk befolkning., Finkortlægning af MHC viste, at varianter i HLA klasse II i vid udstrækning var forbundet med modtagelighed for spedalskhed hos kinesere, hvor HLA-DRB1*15 var den mest betydningsfulde variant . HLA klasse II-varianter påvirker også mycobakteriel infektion tuberkulose i europæiske og afrikanske populationer . Finkortlægning identificerede d .a1 * 03 haplotypen, som indeholder fire missense-varianter og bidrager til sygdomsfølsomhed ., En meta-analyse viste, at fem varianter (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, og * 16) øger risikoen for tuberkulose, især i østasiatiske populationer, mens HLA-DRB1*11 er beskyttende .
ved Hjælp af en befolkning fra Brasilien, den første GWAS på visceral leishmaniasis afsløret, at den klasse II HLA-DRB1-HLA-DQA1 locus havde den stærkeste association signal; dette blev gentaget i en uafhængig Indisk befolkning ., Denne fælles forening antyder, at brasilianere og indianere deler bestemmende genetiske faktorer, der er uafhængige af de forskellige parasitarter i disse geografisk adskilte regioner.
Endelig, epistatic samspillet mellem MHC-alleler, klasse i og visse KIR-alleler (mellem KIR3DS1 kombineret med HLA-B alleler) er forbundet med langsommere progression til erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) og en bedre løsning af HCV-infektion (mellem KIR2DL3 og dens humant leukocyt-antigen-gruppe C, 1, HLA-C1) .,
indsigt i biologien for infektionssygdomme
foreninger med MHC klasse i locus antyder en kritisk rolle for CD8+ T-celleresponser i større virale infektioner såsom HIV, dengue og HCV. Denne kritiske rolle af CD8+ T-celleresponser ved HIV-infektion afspejles af den langsomme sygdomsprogression, der ses hos inficerede individer på grund af deres stigende CD8+ T-celleresponser, der er specifikke for konserverede HIV-proteiner, såsom Gap p24 ., Interessant nok ligger fem ud af seks aminosyrerester (yderligere fil 1) identificeret som forbundet med HIV-kontrol i MHC klasse i peptidbindende rille, hvilket indebærer, at MHC-variation påvirker peptidpræsentationen til CD8+ T-celler. Især var aminosyren i position 97, som ligger i gulvet i rillen i HLA-B, mest signifikant forbundet med HIV-kontrol (P = 4 10 10-45) . Denne aminosyre er også impliceret i MHC-proteinfoldning og ekspression af celleoverfladen ., En forening, der findes i alvorlig sygdommen dengue understreger også, at den rolle, CD8+ T-celler i sygdommens patogenese: klasse i-alleler, der var forbundet med en øget risiko for alvorlige dengue sygdom var også forbundet med svagere CD8+ T-celle responser i en af Sri Lankas befolkning fra et område af hyper-dengue endemiske sygdomme . I HCV, svarende til den beskyttende alleler mod HIV-infektion , HLA-B*27 præsenterer de mest velbevarede epitoper af HCV til at fremkalde stærke cytotoksiske T-celle respons, og dermed reducere muligheden af HCV at flygte fra værten immunrespons .,
Associationer mellem genetiske varianter i MHC klasse II-regionen og sygdomsmodtagelighed indebærer, at nedsat antigen præsentation eller ustabil MHC klasse II molekyler bidrage til utilstrækkelig CD4+ T-celle respons og efterfølgende øget modtagelighed for infektioner. For eksempel, amino syre ændringer i positioner af HLA-DPß1 og HLA-DRß1 i antigen-bindende groove, der har indflydelse på HBV-infektion kan resultere i defekte antigen præsentation til CD4+ T-celler eller forringet stabilitet af MHC klasse II-molekyler, og derved øge følsomhed over for HBV-infektion ., CD4 + T-celleresponser er også kritiske ved mycobakterielle infektioner, som det er beskrevet for spedalskhed og tuberkulose . Især, monocyt-afledt makrofager, som er behandlet med live Mycobacterium leprae viste tre vigtigste svar at forklare infektion vedholdenhed: nedregulering af visse pro-inflammatoriske cytokiner, og MHC klasse II molekyler (HLA-DR og HLA-DQ), fortrinsvis primet regulerende T-celle responser, og reduceret Th1-type og cytotoksiske T-celle funktion ., Makrofager isoleret fra læsionerne hos patienter med den mest alvorlige sygdomsform, lepromatøs spedalskhed, viste også lavere ekspression af MHC klasse II-molekyler, hvilket gav yderligere bevis for, at defekt antigenpræsentation af disse molekyler fører til mere vedvarende og mere alvorlig M. leprae-infektion .
for nylig har det vist sig, at CD4+ T-celler er essentielle for optimal produktion af IFNy med CD8+ T-celler i lungerne af mus inficeret med M., tuberkulose, hvilket indikerer, at kommunikationen mellem disse to forskellige effektorcellepopulationer er kritisk for et beskyttende immunrespons mod denne infektion . Nedsat antigenbehandling og præsentation fra Leishmania-inficerede makrofager (som er de primære residente celler for denne parasit) til CD4+ T-celler kunne forklare øget modtagelighed for leishmaniasis . Sammenhængen mellem HPV-seropositivitet og MHC klasse II-regionen antyder også, at Klasse II-molekyler binder og præsenterer eksogene antigener mere effektivt til en undergruppe af CD4+ T-celler kendt som Th2., Disse Th2-celler hjælper primede B-lymfocytter med at differentiere til plasmaceller og udskille antistoffer mod HPV-virus.
I støtte fra den hypotese, at genetiske effekter på både CD8+ (klasse i) og CD4+ (klasse II) celler ændre disposition til infektioner, det skal bemærkes, at nogle smitsomme sygdomme såsom HIV, HBV, HCV, og spedalskhed, vis foreninger til mere end en af de klassiske MHC-klasser, og i nogle tilfælde, foreninger varierer mellem befolkningsgrupper (Tabel 2)., Desuden skal der tages hensyn til forskellene mellem virale og bakterielle genotyper i den samme infektion, som spiller en rolle i bestemmelsen af potentielt beskyttende virkninger. Samlet set afspejler foreninger med flere MHC-loci den komplekse og interaktive karakter af værtens immunresponser, når værten møder et patogen.