US Pharm. 2019;44(4):HS-9-HS-12.
abstrakt: Clostridium difficile er et patogen, der vides at forårsage diarr.og colitis. Hvis det ikke behandles korrekt, kan det gentage sig såvel som fremskridt til livstruende tilstande som giftig megacolon og multiorgansvigt. Guideline opdateringer udgivet i 2018 afspejler bemærkelsesværdige ændringer i behandling af C difficile infektion (CDI). Metronida .ol anbefales ikke længere som førstelinjebehandling til voksne; oral vancomycin og Fida .omicin anbefales nu., Nuværende retningslinjer anbefaler fækal mikrobiota-transplantation til patienter med flere gentagelser af CDI, hvor antibiotikabehandling er mislykket. Farmaceutinddragelse i antibiotiske styringsprogrammer har vist sig at reducere SYGEHUSHASTIGHEDEN for CDI markant.Clostridium difficile, også kendt som C difficile, er en gram-positiv, sporedannende bakterier, der vides at forårsage diarr.og colitis. Alvorlige tilfælde kan føre til sepsis, pseudomembranøs colitis, toksisk megacolon og multiorganfejl., CDC vurderer, at C difficile rammer en halv million mennesker hvert år, og 20% af de berørte kan blive smittet igen.1 Det rapporteres, at 1 ud af 11 personer over 65 år døde af en sundhedsassocieret C difficile-infektion (CDI) inden for en måned efter diagnosen.1 risikofaktorer for C difficile inkluderer antibiotikabrug, alder ældre end 65 år, nylige indlæggelser, et svækket immunsystem og tidligere CDI eller kendt eksponering.1-3
C difficile sporer spredes via fækal-oral vej, hånd-til-hånd-kontakt og luftbåren spredning på hospitaler., Symptomer på CDI udvikler sig normalt kort efter antibiotikabrug, hvor risikoen vedvarer i op til 90 dage.2 den højeste risiko for CDI forekommer under og i den første måned efter antibiotisk eksponering. Udvidet brug af antibiotika og brug af flere antibiotika øger risikoen for CDI yderligere. Kemoterapi, gastrointestinal kirurgi, og brug af syre-undertrykkende medicin som protonpumpehæmmere eller histamin-2 blokkere er risikofaktorer samt.,2,4
symptomer på CDI inkluderer diarr.med løs, vandig afføring eller hyppige tarmbevægelser i flere dage; feber; ømhed i maven eller smerter; appetitløshed og kvalme. Brug af makrolidantibiotika herunder clindamycin, tredje og fjerde generations cefalosporiner, penicilliner, fluoroquinoloner, og sidste valg er ofte forbundet med CDI. Brug af antibiotika undertrykker normal tarm mikrobiota og tillader C difficile at blomstre.4
C difficile producerer to toksiner, der er i stand til at forårsage colitis: enteroto .in (toksin A) og cytoto .in (toksin B). Toksin A er mere potent., Toksinerne udløser neutrofiler, der forårsager betændelse i slimhindeforingen, cellulær nekrose, og øget peristaltik og kapillærpermeabilitet, hvilket resulterer i diarr.og colitis. Den nordamerikanske pulsed-field gel elektroforese type 1 (NAP 1) stamme af C difficile har været forbundet med alvorlige udbrud i Nordamerika og Europa. Det rapporteres, at NAP 1 producerer binært toksin, 16 gange mere toksin A og 23 gange mere toksin B end andre stammer.5
diagnose af CDI
patienter med tre eller flere uformede, uforklarlige og nybegyndte afføring på 24 timer skal testes for CDI.,4 c difficile kan diagnosticeres ved påvisning af toksin A og/eller toksin B i en afføringsprøve. En skammel-toksin-testen bør anvendes som en del af en multistep-algoritme med glutamat dehydrogenase (PRESIDENT) plus-toksin; PRESIDENT plus toksin, afgøres ved nucleic acid amplification test (NAAT), eller NAAT plus toksin, snarere end NAAT alene. En .ymimmunoassay (VVM) bruges også til at detektere toksin A eller toksin B. VVM er fordelagtige, fordi de har en hurtig omdrejningstid. GDH registrerer hurtigt tilstedeværelsen af C difficile i afføringsprøver, men har ikke evnen til at detektere produktion af toksiner., En ELISAYMBUNDET immunosorbentassay (ELISA) test for toksin A eller toksin B giver også hurtig ekspeditionstid og høj specificitet.4,5
Behandling
I februar 2018, de Smitsomme Sygdomme, der Society of America (IDSA) og Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) udgivet en opdatering i den kliniske praksis retningslinjer for CDI hos voksne og børn, som omfattede nye anbefalinger.4 den største ændring fra den tidligere retningslinje indebærer den første behandling af CDI.
Metronida .ol anbefales ikke længere som førstelinjebehandling til voksne., Oral vancomycin og Fida .omicin understøttes nu som førstelinjeindstillinger for både ikke-alvorlige og svære indledende episoder af CDI. Denne ændring stammer fra bevis for, at begge muligheder sikrer opløsning af symptomer og vedvarende opløsning en måned efter behandlingen. Metronida .ol anbefales kun til nonsevere indledende episoder, når patienter ikke er i stand til at få eller blive behandlet med oral vancomycin eller Fida .omicin. Gentagne eller langvarige behandlingsforløb bør undgås på grund af risikoen for neurotoksicitet., Patienter med fulminant CDI bør modtage vancomycin 500 mg 4 gange per dag i kombination med IV metronidazol. Ved tilbagevendende CDI bør metronida .ol ikke anvendes. Hvis metronida .ol blev brugt til indledende behandling, skal patienter få oral vancomycin. Hvis vancomycin blev brugt som indledende behandling, kan vancomycin administreres igen, men som et konisk og pulserende regime, eller Fida .omicin kan bruges.
i anden eller efterfølgende tilbagevenden kan patienter behandles med oral vancomycin, Fida .omicin eller en fækal transplantation., Vejledningen anbefaler ikke at udvide CDI-behandlingen ud over det anbefalede behandlingsforløb og anbefaler heller ikke at genstarte CDI-behandlingen empirisk for en patient, der kræver fortsat antibiotikabehandling. Tabel 1 viser behandlingsanbefalingerne fra de opdaterede 2018-retningslinjer.4
Vancomycin
Vancomycin er et glycopeptid, der hæmmer bakteriel cellevægssyntese ved at blokere glycopeptidpolymerisation gennem binding til D-alanyl-d-alanindelen af cellevægsprecursoren., Vancomycin administreres oralt til behandling af CDI og absorberes minimalt systemisk for at opnå højere koncentrationer i tyktarmen. Bivirkninger af oral vancomycin inkluderer mavesmerter, dysgeusi, kvalme, hovedpine, flatulens og perifert ødem.6,7
Fidaxomicin
Fidaxomicin (Dificid) er et makrolid antibakteriel medicin, der er bakteriedræbende over for C difficile in vitro, hvilket hæmmer RNA-syntese af RNA-polymeraser, og det blev godkendt i Maj 2011. Det er indiceret til voksne i alderen 18 år og ældre til behandling af C difficile–associeret diare., For at reducere lægemiddelresistente bakterier og opretholde effektivitet bør Fida .omicin kun bruges til behandling af infektioner, der enten er bevist eller stærkt mistænkt for at være forårsaget af C difficile. Den anbefalede dosis er 200 mg oralt to gange dagligt i 10 dage med eller uden mad.
FDA-godkendelse var baseret på to randomiserede, dobbeltblinde, noninferioritetsforsøg, der sammenlignede Fida .omicin med vancomycin. De primære resultater var klinisk responsrate ved behandlingens afslutning baseret på forbedring af diarr.eller andre symptomer og vedvarende klinisk respons 25 dage efter behandlingens afslutning., Begge endepunkter blev opnået for at vise, at Fida .omicin ikke er mindre end vancomycin. Rapporterede bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, mavesmerter, gastrointestinal blødning, anæmi og neutropeni.8,9
Rifa .imin
Rifa .imin hæmmer bakteriel RNA-syntese ved binding til bakteriel DNA-afhængig RNA-polymerase. Rifa .imin anbefales i retningslinjerne som et supplerende behandlingsregime efter vancomycin til patienter med tilbagevendende CDI. Det absorberes ikke og har derfor
minimale systemiske virkninger, men der er bekymring for potentiel resistens ved brug af Rifa .imin., Rapporterede almindelige bivirkninger omfatter svimmelhed, træthed og kvalme.4,6,10
Metronidazol
Metronidazol er en nitroimidazole, der interagerer med DNA at forårsage et tab af spiralformede DNA-struktur og strand brud, hvilket resulterer i hæmning af proteinsyntese og celledød i modtagelige organismer. Oral metronida .ol er 100% biotilgængelig. Der er imidlertid en lav koncentration af medicin på infektionsstedet på grund af systemisk absorption, hvilket menes at bidrage til reduceret effektivitet i moderate og alvorlige tilfælde af CDI., Rapporterede bivirkninger omfatter hovedpine, kvalme, metallisk smag, svimmelhed og mavesmerter.6,11
fækal mikrobiota-transplantation
de nuværende retningslinjer anbefaler fækal mikrobiota-transplantation til patienter med flere gentagelser af CDI, hvor antibiotikabehandling er mislykket. Mavetarmkanalen skønnes at have over 160 bakteriearter, med et flertal bosat i tyktarmen. Da antibiotika undertrykker væksten af normale tarmbakterier, kan patogener som C difficile spredes., Butyrat er en kortkædet fedtsyre (SCFA), der produceres af bakterier, der har tendens til at blive udtømt i CDI. SCFA er vigtig for energiproduktion, immunfunktion og normal tarmmikrobiel vækst. Tilbagevendende CDI reducerer også Bacteroidetes og Firmicutes, som er dominerende tarmflora. Reimplantation af disse bakteriestammer via fækal transplantation fra raske individer kan genoprette normal tarm biodiversitet. Middelhærdningshastigheder for tilbagevendende CDI rapporteres at være 91% til 96% ved fækal transplantation., Der er rapporteret om en række administrationsveje i litteraturen, herunder nasogastrisk administration, rektal klyster, koloskopisk administration og orale præparater af frosne fækale mikrobielle transplantationskapsler.2,4
Adjuverende Terapi
Bezlotoxumab (Zinplava), et humant monoklonalt antistof, der binder sig til C difficile toksin B, blev godkendt i oktober 2016. Det er indiceret at reducere gentagelse af CDI hos patienter 18 år eller ældre, der modtager antibakteriel lægemiddelbehandling for CDI og er i høj risiko for gentagelse af CDI., Denne medicin blev godkendt for nylig, efter afslutningen af de opdaterede retningslinjer, og vil derfor blive inkluderet i fremtidige retningslinjeopdateringer.12-14
be .loto .umab er ikke indiceret til behandling af CDI, fordi det ikke er et antibakterielt lægemiddel og bør kun bruges i forbindelse med antibakteriel lægemiddelbehandling. Be .lotu .umab hæmmer bindingen af toksin B og forhindrer dets virkning på pattedyrceller. Det binder ikke til C difficile to .in A. Den anbefalede dosis er 10 mg/kg som en IV-infusion over 60 minutter.,13
FDA-godkendelse var baseret på to fase 3 forsøg, ÆNDRE i og II. Begge undersøgelser omfattede mere end 1.000 patienter i flere lande, og blev udført i både hospitals-og ambulant behandling. Det primære resultat blev evalueret gennem 12 uger efter administration af studiemedicin. I både ÆNDRE i og II, CDI fornyet var lavere med bezlotoxumab end med placebo i patientgrupper med tidligere episoder af CDI, infektion med BI/NAP1/027 stamme, alvorlige CDI, alder 65 år og ældre, og kompromitteret immunitet. Bivirkninger omfattede kvalme, pyreksi og hovedpine., I dem med en historie af kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), hjertesvigt opstået i 12,7% af bezlotoxumab-behandlede patienter sammenlignet med 4,8% i placebo-gruppen. Be .loto .umab-behandlede patienter havde også en højere dødelighed sammenlignet med placebobehandlede patienter. Hos patienter med en historie med CHF bør be .loto .umab derfor reserveres til brug, når fordelene opvejer risiciene.,12-14
farmaceutens rolle
en af de primære risikofaktorer for udvikling af CDI er antibiotikabrug, så farmaceuter kan spille en vigtig rolle i at minimere patientrisikoen gennem antimikrobiel forvaltning. Hurtig initiering og administration af antibiotika har vist sig at reducere sygelighed. Det anslås imidlertid, at 20% til 50% af alle antibiotika, der er ordineret på amerikanske hospitaler, er unødvendige eller upassende. Ikke alene bidrager uhensigtsmæssig antibiotikabrug til antibiotikaresistens, men det øger også potentialet for patientbivirkninger som CDI., Apoteket deltagelse i antibiotic stewardship programmer optimerer behandling af infektioner gennem udvælgelse af relevante antibiotika og nedtrapning af behandlingen, når det er relevant, og det har vist sig at reducere hospital priser i CDI.15
farmaceuter er også i stand til at give patientuddannelse for at forhindre spredning af CDI. Patienterne skal uddannes til at vaske deres hænder med sæbe og vand hver gang de bruger badeværelset og altid før de spiser. Enhver, der bryr sig om en patient, der er inficeret med CDI, bør tage forholdsregler, såsom at bruge kjoler og handsker for at forhindre spredning., I hjemmet bør CDI-patienter med diarr.bruge et separat badeværelse, hvis det er muligt. Overflader kan rengøres med en blanding af blegemiddel og vand.16
Ved at forblive opmærksom på behandlingsopdateringer som dem i Shea / IDSA 2018-retningslinjerne, kan farmaceuter også hjælpe andre sundhedsudbydere med at implementere passende behandling for dette potentielt livstruende patogen.