abstrakt
baggrund. Abdominoperineal resektion (APR) har været forbundet med nedsat overlevelse hos ikke-metastatisk rektal kræftpatienter. Det er uklart, om dette negative resultat skyldes selve den kirurgiske procedure eller er en konsekvens af tumorrelaterede egenskaber. Undersøgelse Design. Patienterne blev identificeret fra databasen Surveillance, Epidemiology, and End Results., Virkningen af APR sammenlignet med koloanal anastomose (CAA) på overlevelse blev vurderet ved Co.-regression og tilbøjelighed-score matching. Resultat. I 36,488 patienter med rektal cancer resektion, ÅOP, rente faldt fra 31,8% i 1998 til 19,2% i 2011, med en stærk tendens ændre sig i 2004 på 21.6% (). For at minimere en potentiel tidstrend bias var overlevelsesanalyse begrænset til patienter diagnosticeret efter 2004. APRIL var forbundet med en øget risiko for cancer-specifikke dødelighed efter ujusterede analyser (HR = 1.61, 95% CI: 1.28–2.03, ) og multivariable justering (HR = 1.39, 95% CI: 1.10–1.76, )., Efter optimal justering af meget partiske patient karakteristika af propensity-score matching, APR ikke blev identificeret som en risikofaktor for cancer-specifikke dødelighed (HR = 0.85, 95% CI: 0.56–1.29, ). Konklusion. Den nuværende tilbøjelighedsscore-justerede analyse giver bevis for, at værre onkologiske resultater hos patienter, der gennemgår APR sammenlignet med CAA, er forårsaget af forskellige patientkarakteristika og ikke af selve den kirurgiske procedure.
1., Introduktion
Abdominoperineal resektion (APR) har længe været betragtet som standard for pleje til helbredende behandling af distal rektal cancer. For nylig er denne dogme i stigende grad blevet stillet spørgsmålstegn ved . Udover det faktum, at APRIL definerer sphincter formue ved at oprette en permanent kolostomi, det har også været forbundet med en nedsat onkologiske udfald, og overlevelse i forhold til genoprettende operationer , selv hvis der udføres for distale rektal kræft med coloanal anastomosis (CAA) .,
beslutningstagning for sfinkterbevarelse versus sfinkterresektion er relateret til adskillige tumor-og patientrelaterede egenskaber. Hvorvidt et negativt resultat skyldes en eller en kombination af disse faktorer eller den kirurgiske procedure i selve APR er et spørgsmål om debat . En fremtrædende faktor er en tumors Afstand til de anale sfinkter. Fordi en bred distal margin tidligere er blevet betragtet som særlig vigtig, kunne tumorer mindre end 5 cm fra den anale kant ikke opereres undtagen af APR., Fordi lokalt recidiv, og den samlede overlevelse var så viste sig ikke at være forringet som følge af en begrænset margin, er den anbefalede distale resektion margin blev gradvist reduceret fra 5 cm til 1 cm, og endda til 0,5 cm i særlige tilfælde af tumorer, der var downstaged efter neoadjuverende chemoradiotherapy . Hos patienter med højere tumorkvaliteter anbefales imidlertid en bredere distal margin ., Andre faktorer, der kan føre til udførelse af APRIL, og ikke en sphincter-at bevare procedure er højere T-stadium , mandlige køn med et snævert bækken , højere alder og nedsat præoperative sphincter-funktion for at undgå postoperativ inkontinens .
i litteraturen er der modsætninger om virkningen af APR på onkologisk resultat og overlevelse . Af note, Nogle af de faktorer, der favoriserer APR over genoprettende operationer (f., T-fase, alder, og afstand til anal randen) er uafhængige risikofaktorer for dårlig onkologisk resultat efter APR., Derudover, satsen for APR er faldet markant i løbet af de sidste to årtier . Derfor bør en sammenligning af APR versus CAA overveje et sådant valg og tidstrend bias.
Derfor, den mål af den nuværende befolkning-baseret undersøgelse var først at definere den optimale undersøgelse periode af tid-trend analyse og derefter at vurdere den formodede virkning af APRIL versus CAA om overlevelse i ujusterede og multivariable Cox proportional hazard regression analyser., Endelig blev en statistisk optimal justering for ubalancer i patientkarakteristika foretaget ved at matche tilbøjelighedsscore for yderligere at uddybe den prognostiske virkning af APR.
2. Materialer og metoder
2.1. Kohorte Definition: Overvågning, Epidemiologi, og endelige Resultater
Data fra den Overvågning, Epidemiologi, og endelige Resultater (SEER) Program af National Cancer Institute i Usa, der dækker cirka 28% af kræft tilfælde i Usa, var kilden af den nuværende befolkning-baseret analyse ., Seer-dataene blev indsamlet og rapporteret ved hjælp af dataelementer og koder som dokumenteret af North American Association of Central Cancer Registries (NAACCR) . Primær kræft site og histologi var kodet i henhold til kriterierne i den tredje udgave af International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O-3) . Patienter med rektal cancer blev identificeret ved hjælp af ICD-O-3-Stedkode C20. 9 og adfærdskode 3 (NAACCR-punkt 522 og 523)., Patienter, der er diagnosticeret ved obduktion eller kun af dødsattesten var udelukket, samt patienter uden histologisk bekræftet kræft (NAACCR Elementer 490 og 2180) og patienter med forekomsten af en anden malign forud for rektal cancer (NAACCR Element, s.380)., Analysen blev yderligere begrænset til patienter med adenocarcinom identificeret af ICD-O-3 histologi-koder 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, og 8263 (NAACCR Punkt 522), patienter uden fjernmetastaser (NAACCR Element 790 i 1998 og 2003, og Post 3000 i 2004 til 2011), og patienter uden intraoperativ strålebehandling (NAACCR Element 1360). Til trendanalyse blev patienter med enhver resektion af endetarmskræft inkluderet (NAACCR-punkt 1290, kode 30 til 80)., For at analysere virkningen af APRIL på prognosen, kohorte blev yderligere begrænset til patienter, der er diagnosticeret mellem 2005 og 2011 og undergår enten APRIL eller rektal kræft resektion med sphincter bevarelse og CAA (NAACCR Konto 1290, koder, 50 og 40). Patienter, der gennemgår rektal kræft resektion med colorectal anastomosis ikke var inkluderet i survival analyser, fordi de blev blandet med patienter, der gennemgår anterior resektion uden komplet mesorectal excision og patienter, der er behandlet med Hartmanns procedure (NAACCR Konto 1290, kode 30).
2.2., Statistisk Analyse
Statistiske analyser blev udført ved hjælp af R statistiske software (https://www.r-project.org/). En tosidet værdi < 0, 05 blev betragtet som statistisk signifikant. Kontinuerlige data udtrykkes som medianer (interkvartilt område). CHI–s .uare statistik og Mann-Mannhitney tests blev brugt til at sammenligne proportioner og kontinuerlige variabler. I regressionsanalyse blev alle værdier beregnet ved test af sandsynlighedsforhold. Konfidensintervaller af confidenceald-typen blev estimeret.,
for at analysere tidstendensen i APR-hastigheden blev logistisk regression og Davis-test anvendt til at teste for tidspunkter, hvor der var sket en betydelig ændring i APR-hastigheden. Joinpoint regressionsanalyse blev anvendt til at definere det bedste passende punkt for en ændring i tidstendensen for APR-satsen. Udviklingen i de to segmenter, der er defineret af joinpoint, var kendetegnet ved den årlige procentvise ændring . Til følsomhedsanalyse blev tidstendensen endelig vurderet ved LOESS-regressionsanalyse .,
Efter at sammenligne patienter med APRIL og CAA i beskrivende analyse, APR, der blev vurderet som en prognostisk faktor for den samlede og cancer-specifikke overlevelse i Kaplan-Meier analyse og i Cox regressions analyser med og uden risikojustering for tumor stadium i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC, 6th edition) til hentede de regionale lymfeknuder, sortering, år af diagnose, alder, køn, etnicitet og ægteskabelig status (risiko sæt)., Den fulde Model Co. – regression blev yderligere belyst ved en baglæns variabel udvælgelsesprocedure fra den fulde model baseret på akaikes informationskriterium. Antagelsen om proportional fare blev testet af skalerede Schoenfeld-rester og ved inspektion af Ha .ard ratio (HR) plots . Derefter blev forudsigere af APR i risikosættet vurderet i multivariabel logistisk regression for at vurdere bias vedrørende APR. Desuden blev en tilbøjelighed score analyse udført som en overlegen og mere raffineret statistisk metode til at justere for alle potentielle baseline-confounding variabler i risikosættet ., Tilbøjelighed score matching blev udført som nøjagtig matching. I denne procedure, hver patient, der gennemgik APR, blev matchet med alle mulige patienter, der gennemgik CAA med nøjagtigt de samme værdier på alle kovariater, danner underklasser, således at begge grupper inden for hver underklasse havde nøjagtigt de samme kovariate værdier efter tildeling af vægte til hver enkelt person. Patienter, der gennemgik APR, som ikke havde et modstykke blandt de patienter, der gennemgik CAA og vice versa, blev udelukket fra denne analyse., Endelig blev samlet og kræftspecifik overlevelse hos patienter, der gennemgik APR, vurderet i en co.-regressionsanalyse ved anvendelse af vægtene opnået ved den matchende tilbøjelighedsscore-analyse.
3. Resultater
3.1. Trendanalyse
trendanalysen var baseret på 36.488 patienter, der gennemgik resektion af nonmetastatisk rektal adenocarcinom. APR faldt markant fra 31,8% i 1998 til 19,2% i 2011 (). Ved yderligere analyse af denne tendens (Figur 1) identificerede joinpoint-regressionsanalyse en bemærkelsesværdig ændring i APR-satsen i 4.kvartal 2004 ()., 95% konfidensintervallet for denne pause i tidstendensen blev anslået til at ligge mellem 4. kvartal 2002 og 3. kvartal 2006. Der var ingen beviser for yderligere relevante ændringer i tendensen (). Fra 1. kvartal 1998 til 4. kvartal 2004 faldt den observerede APR-sats fra 30.4% til 21.6%, svarende til en årlig procentændring på -7.1% (95% CI: -9.1% til -5.2%). Derefter faldt APR-satsen yderligere til 18,8% i 4. kvartal 2011 (), men i meget lavere grad. Den årlige procentændring efter 2004 var -2, 0% (95% CI: -3, 6% til -0, 3%)., En LOESS-regression blev udført til følsomhedsanalyse og bekræftede et lavere fald efter 2004 (Figur 1).
3, 2. Patient Karakteristika for Abdominoperineal Resektion
Den sammenlignende analyse af oncologic resultater efter APR versus CAA var begrænset til patienter, der er diagnosticeret efter 2004 for at minimere en potentiel tid-trend bias, der forlader 4,700 patienter, der er berettiget til denne del af analysen., Af disse gennemgik 3.898 patienter (82, 9%) APR, og 802 (17, 1%) gennemgik rektal resektion med CAA. Tabel 1 opsummerer patientens egenskaber for begge grupper. Patienter med APR havde mere avancerede kræftstadier, mindre regionale lymfeknuder hentet, mere avanceret klassificering, og flere anvendelser af strålebehandling, var markant ældre, var mindre ofte afroamerikanere, og blev mindre ofte gift.
3.3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
3.4., Justering for Patient Karakteristika med Propensity Score Matching
for yderligere At underbygge den bias for APR patienten egenskaber og dets mulige indflydelse på overlevelse, logistiske regressionsanalyse med multivariable justering blev udført (Tabel 3). Patienter, der gennemgik APR, havde mere avancerede kræftstadier og flere strålebehandlinger, var markant ældre, var mindre ofte afroamerikanere og var mindre ofte gift.
4., Diskussion og konklusioner
den foreliggende undersøgelse er efter vores bedste viden den første seer-analyse, der anvender tilbøjelighedsscore-matching til at bestemme den prognostiske relevans af APR versus CAA. Baseret på den vurderede kohort af ikke-metastatiske rektal kræftpatienter afslørede den aktuelle undersøgelse følgende to centrale resultater.
for det første faldt satsen for APR fra 31.8% i 1998 til 19.2% i 2011, med en betydelig ændring i denne tendens i slutningen af 2004., For det andet var APR forbundet med en signifikant overlevelsesmangel ved univariat analyse og efter konventionel multivariabel justering. Denne konstatering var i modsætning til den manglende indflydelse fra APR på overlevelse, når den optimalt justeres ved nøjagtig matchning af tilbøjelighedsscore. Følgelig skyldes sammenhængen mellem APR og værre overlevelse observeret i konventionel analyse ikke selve APR, men forårsaget af meget partiske patientkarakteristika.,
faldet i APR-satsen bekræfter tidligere forskning, der har indikeret et fald på 23% I ikke-genoprettende rektale resektioner mellem 2005 og 2010 i de regioner, der er omfattet af seer-registret . I England viste en analyse af den nationale administrative database mellem 1996 og 2004, at APR-satsen faldt markant fra 29% Til 21% . Udover den faldende tendens i APR, satsen for APR varierer enormt inden for litteraturen. I deres retrospektive analyse af udledningsdata fra 21 stater i USA fra 2002 til 2004, Ricciardi et al. dokumenteret en APR sats på 50% .,
trendændringen i 2004, der blev observeret i denne undersøgelse, kan forklares med den stigende implementering af præoperativ kemoradioterapi på det tidspunkt. I 2004 blev Sauer et al. demonstreret bedre lokal kontrol og en nedsat APR-hastighed hos patienter med præoperativ sammenlignet med postoperativ kemoradioterapi ., En anden årsag til den tendens ændrer sig i 2004 kan være den øgede brug af fasesystem-coil MR-scanning , som viste sig at være en mere præcis diagnostisk teknik i forudsigelsen af en positiv omkredsen resektion margin og sphincter infiltration, og dermed kunne have minimeret potentielle overtreatment af APR. Desuden kan den mere udbredte brug af hæfteanordninger have bidraget til den faldende sats for APR . Uundgåeligt, for en del af patienterne, det vil sige dem med sfinkterinfiltrerende tumorer, er APR stadig den eneste helbredende behandling., I fremtiden kunne anvendelsen af præoperativ, målrettet terapi til ikke-metastatisk rektal kræft yderligere reducere den næsten stagnerende hastighed .
risikoen for dødelighed for APR sammenlignet med CAA blev udelukkende analyseret hos patienter diagnosticeret efter 2005, en periode med kun moderate ændringer i APR-hastigheden. Således blev tidstrendforspændingen minimeret. I denne analyse var APR forbundet med en signifikant øget risiko for dødelighed, som var cirka 60% efter univariat analyse og cirka 38% efter konventionel multivariabel justering., I modsætning, efter nøjagtig tilbøjelighed score matching, ingen øget risiko for dødelighed blev observeret efter APR. For at uddybe denne uoverensstemmelse blev patient-og tumoregenskaber overvejet.bemærk, at konventionel multivariabel analyse ikke fuldt ud kan justere for confounders; for eksempel kan den ikke tage højde for den kombinerede effekt af to confounders (f.alder og køn). Desuden kan virkninger som kollinearitet ikke udelukkes., I modsætning, den nøjagtige vægtede tilbøjelighedsscore-matching, der blev anvendt i den foreliggende undersøgelse, er en moderne, overlegen statistisk metode til opbygning af to identiske grupper, således simulering af randomisering og forhindring af selektionsbias . Der var en statistisk signifikant og klinisk relevant bias i patient-og tumoregenskaber mellem APR – og CAA-grupperne, der stærkt favoriserede CAA mod APR. Uafhængige risikofaktorer for et dårligt onkologisk resultat efter APR forekom oftere i APR-gruppen., Patienter, der gennemgik APR, var ældre, havde mere avancerede kræftstadier og fik færre regionale lymfeknuder hentet. Risikoen for dødelighed efter APR versus CAA faldt med en højere grad af justering og var nul, når en optimal justering blev udført ved nøjagtig tilbøjelighed score matching. Derfor er sammenhængen mellem APR og værre samlet og kræftspecifik overlevelse ikke forårsaget af APR selv, men afspejler snarere ufordelagtige patient-og tumoregenskaber.,
forholdet mellem justeringsniveauet for patient-og tumoregenskaber og det onkologiske resultat forklarer nogle af de modstridende fund i litteraturen . En SEER-baseret analyse fra 1998 til 2007 fandt en 35% øget risiko for dødelighed for ÅOP efter konventionelle multivariable-justeret Cox regression . En svensk befolkningsbaseret analyse fra 1995 til 2003 og to enkeltcenteranalyser fra 1989 til 2002 og fra 1990 til 2006 fandt ikke en sådan negativ indvirkning ., I modsætning hertil i en samlet analyse af fem europæiske forsøg mellem 1987 og 2003 udgivet af den Dulk et al., Var APR forbundet med en højere grad af en positiv omkredsmargin og lokale gentagelser såvel som nedsat overlevelse, skønt sandsynligheden for at gennemgå APR var inkluderet i den multivariable analyse . En anden undersøgelse af dataene i den hollandske kirurgiske kolorektale revision, der blev foretaget mellem 2010 og 2011 af den samme forskningsgruppe, fandt ikke en øget grad af positiv omkredsmargen efter april .,
den nylige introduktion af en mere radikal operativ teknik kan forklare potentiel forbedring af onkologisk resultat efter APR. I 2005 viste Marr og coauthors, at prøven i standard APR har en mindre diameter på tumorens placering sammenlignet med anterior resektion med total mesorektal e .cision (TME). Konsekvenserne af en mindre diameter var en mindre medianafstand fra tumoren til den perifere resektionsmargin (CRM) og flere CRM-positive prøver . I begyndelsen af det 21. århundrede, Holm et al., begyndte at udføre mere omfattende APR, stoppe abdominal dissektion over begyndelsen af levatorerne og dissekere mere radikalt nedenunder for helt at fjerne disse muskler . West et al. demonstreret i 2010, at denne cylindriske eller ekstralevator APR-tilgang førte til reducerede satser for positive CRM og intraoperative perforeringer . Nylige systematiske anmeldelser og metaanalyser viste signifikant færre lokale gentagelser efter den mere omfattende procedure ., Data om effekten på overlevelse er stadig knappe; nogle undersøgelser viser en forbedring , mens mindre analyser ikke har givet signifikant bedre onkologiske resultater sammenlignet med standard APR . Den delvise eller fuldstændige tilpasning af denne nye form for APR i de sidste år, som ikke henvises til i de fleste undersøgelser, kan tilføje de modstridende resultater med hensyn til onkologisk resultat.
Vi vil gerne anerkende begrænsningerne i denne undersøgelse., For det første er data svarende til tumorhøjde, adjuvansbehandling, komorbiditeter, kvalitet af TME og CRM-involvering ikke tilgængelige i SEER-registreringsdatabasen. Derfor er det uklart, i hvilket omfang disse parametre kan have påvirket prognosen. Selvom vi udførte risikojustering for kendte confounders, kan potentiel bias på grund af ukendt confounding ikke udelukkes. Derudover er overlevelse ikke det eneste onkologiske resultat i kræftpatientpleje., Kontinens, genitourinary funktion og det overordnede kriterium for livskvalitet er afgørende for at beslutte, hvilken type operation der skal udføres. Desværre giver seer-databasen ikke data om livskvalitet. Ifølge en nylig Cochrane meta-analyse, pålidelige konklusioner vedrørende livskvalitet efter APR versus CAA har ikke været muligt til dato . Derudover, data om postoperativ morbiditet efter APR og CAA er sparsomme, med noget bevis for en lignende sats efter begge procedurer .,
den vigtigste styrke i denne undersøgelse kommer fra den stormagt, der er forbundet med dens store stikprøvestørrelse. Fordi randomiserede kontrollerede forsøg, der direkte sammenligner resultater efter APR og CAA, mangler og er vanskelige at udføre på grund af etiske grunde, er den nuværende analyse sandsynligvis det mest passende studiedesign.
5. Konklusion
sammenfattende giver den nuværende populationsbaserede undersøgelse af ikke-metastatiske rektal kræftpatienter bevis for, at APR i sig selv ikke er forbundet med værre samlet eller kræftspecifik overlevelse., APR udføres i nærvær af dårlige prognostiske faktorer, såsom alder og tumorstadium. Derfor bør samlet og kræftspecifik overlevelse ikke være et problem, når man beslutter, om man skal udføre APR.
konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
forfatteres Bidrag
Rene .arschko.og Sabrina M. Ebinger bidrog ligeledes til dette arbejde.