Protein S Mangel
Protein S er en vitamin K–afhængige plasma-glycoprotein (635 aminosyrer; Hr, 70 kDa), der er overvejende syntetiseret i leveren, men også i endothelceller, megakaryocytter, og Leydig celler i testiklerne.275 Protein S er en nonen .ymatisk cofaktor til APC‐medieret inaktivering af faktorer VIIIa og Va., Derudover kan protein S udvise APC-uafhængig antikoagulerende aktivitet ved direkte binding og inhibering af faktor VIIIa i tenasekomplekset såvel som faktorer Va og .a i protrombinasekomplekset. Den aminoterminal ende af molekylet består af en Gla domæne, en aromatisk ring aminosyre domæne, en thrombin‐følsomt område, og fire EGF‐like domæner, carboxyterminal slutningen omfatter en kønshormon–bindende globulin‐som domænenavn snarere end en serin protease-domæne., 60% til 70% af det totale plasmaprotein s cirkulerer noncovalent bundet i 1:1 støkiometri til et komplementregulerende protein, C4b‐bindende protein (C4bp++) og er inaktivt. Resten cirkulerer som” frit ” protein S (plasmakoncentration, 150 nM) med en plasmahalveringstid på 96 timer.
proteinet S (PROS, PSa) genet er placeret på den korte arm af kromosom 3 (3p11.1–3p11.2) og består af 15 eksoner, der spænder over 80 kb. Derudover er et protein S pseudogen (PSß) med 96, 5% homologi til PSa placeret inden for 4 centimorgans (cM) af PROS-genet., Medfødt protein S-mangel er arvet som en autosomal dominerende lidelse med variabel penetrans. Forekomsten af protein S-mangel i den normale befolkning er omkring 200 per 100.000 (Se tabel 14-8).
af de kendte medfødte mangler, der kan føre til trombofili, er test og fortolkning vanskeligst for protein S-mangel. På basis af totale og frie plasmaproteinets antigenniveauer blev protein S-mangel oprindeligt kategoriseret i tre fænotyper; alle tre har reduceret protein S-aktivitet., Type i-protein S mangel består af reduceret den samlede og gratis protein S antigen niveauer,276,277 type II består af normal samlede og gratis protein S antigen niveauer, og type III består af normale total protein S antigen niveauer, men reduceret gratis protein S antigen. Imidlertid er mutationer kun identificeret hos 44% af individer med en type III-fænotype, hvilket øger muligheden for, at nogle af disse tilfælde repræsenterer erhvervede abnormiteter.,278 nyere undersøgelser viser, at mange patienter med type III-mangel har den samme molekylære fejl som dem, med type i-mangel, og at den aldersrelaterede stigning i C4BPß+, men ikke protein S fører til type III-fænotype.200,275 cirka to tredjedele af patienter med protein S–mangel har en type i-fænotype, og en tredjedel har en type III-fænotype; type II-fænotypen er sjælden., Men fordi de fleste laboratorier tidligere screenet for protein S-mangel med en gratis protein S antigen-analysen, og på grund af vores manglende evne til at måle protein S antikoagulans aktiviteter, den sande prævalens af type II-protein S-mangel er ukendt.APC-cofaktor) aktivitetsanalyser er modificerede PTT‐eller PT-baserede analyser, hvor patientproteinets s-niveauer er direkte proportionale med protein S-cofaktoraktivitet ved APC-medieret forlængelse af koagulationstiden., I det PTT-baserede funktionelle protein S-assay fortyndes patientplasma i protein S-mangel plasma; faste mængder APC og faktor Va tilsættes, og koagulationstiden måles. PT – baserede analyser udføres på lignende måde, eller patientens native protein C kan aktiveres til APC ved tilsætning af Protac. Tidlige generationsassays gav falsk lav protein S-aktivitet i nærvær af APC-resistens, faktor V Leiden-mutationen eller øget faktor II (protrombin), VII eller VIII-aktiviteter., Derudover gjorde forlængelse af baseline PTT på grund af heparin eller et lupus-antikoagulant analysen ufortolkelig. Nyere generation af analyserne er mindre modtagelige for en sådan interferens på grund af en større fortynding af patientens plasma protein S–mangel plasma, tilføjelse af en øget mængde af faktor Va, og inddragelse af polybrene til at neutralisere enhver heparin effekt. Øget faktor VIII-aktivitet (som forekommer ved akut trombose eller enhver anden årsag til en akut fasereaktion) kan dog stadig forårsage falsk lav protein S‐aktivitet med PTT-baserede assays.,tidlige analyser af plasmaproteinets s-proteinniveauer målte typisk totalt protein S-antigen ved ELISA. Gratis protein S antigen niveauer blev målt i plasma supernatanten efter udfældning af protein S:C4b‐bindende protein komplekser med 3.75% polyethylen glycol (PEG) 6000. Nyere analyser måler frit protein S-antigen direkte og uden behov for PEG-udfældning ved anvendelse af en monoklonal antistof ELISA, der er specifik for frit protein S-antigen.,
Assays for protein S-aktivitet eller frit protein S-antigenniveau kan anvendes til indledende test for protein S-mangel.275 en screening assay for protein S aktivitet kan identificere type II protein S mangel, der ville blive savnet med et frit protein S antigen assay. Imidlertid er protein S-aktivitetsanalyser udsat for potentiel interferens og bør anvendes med forsigtighed som indledende test. En lav protein S-aktivitet bør bekræftes med et assay for frit protein S-antigen., Hvis det oprindelige protein S-testresultat er lavt med begge metoder, skal resultatet bekræftes på en anden prøve, der er indsamlet, efter at det er sikret, at alle potentielt erhvervede årsager til protein S-mangel er udelukket eller korrigeret. Rutinemæssig testning af totale protein S-antigenniveauer er unødvendig, men kan være nyttig, hvis det frie protein S-antigenniveau og/eller protein S-aktivitet er lav.35% og nærmer sig voksne niveauer med omkring 1 års alder.,275 Protein S-niveauer er generelt lavere blandt præmenopausale end blandt postmenopausale kvinder, og niveauerne stiger med alderen for både mænd og kvinder. Niveauet er reduceret med K-vitamin-mangel, mundtlig (vitamin K-antagonist) antikoagulantia, leversygdom, akut trombose,279 sepsis, ICF/DIC, human immundefekt virus (HIV) – infektion,280 og L‐asparaginase behandling, og blandt kvinder, p-piller, graviditet, og østrogenbehandling., Selvom den samlede protein S antigen, at målingerne er generelt højere hos personer med nefrotisk syndrom, gratis protein S antigen niveauer og protein S aktivitet, kan være reduceret på grund af tab af gratis protein S i urinen og stigninger i C4b‐bindende protein niveauer.273 For patienter, der er stabilt antikoaguleret på warfarin, en mistanke om medfødt protein S-mangel kan blive hævet, når protein S aktivitet er discordantly reduceret sammenlignet med faktor II (prothrombin) – aktivitet, en vitamin K–afhængige zymogen med en tilsvarende plasma-half‐life., Endelig diagnose kræver imidlertid gentagne målinger, efter at patienten har været ude af therapyarfarinbehandling i mindst 4 til 6 uger, fortrinsvis længere. Hvis det ikke er muligt at afbryde wararfarin på grund af sværhedsgraden af den trombotiske diatese, kan sådanne personer undersøges, mens de får heparinbehandling, hvilket ikke ændrer frie protein S-antigenniveauer. Familiestudier kan også være nyttige til at bekræfte en diagnose af kongentisk protein S-mangel. Incidensen og den relative risiko for første levetid (hændelse) og tilbagevendende VTE er vist i tabel 14-8.