i 1987 begyndte Manfred at arbejde med Major League Baseball (MLB) under kollektive forhandlinger. Under strejken 1994-95 MLB fungerede han som ekstern rådgiver for ejerne. Han sluttede sig til MLB på fuld tid i 1998 og fungerede som e .ecutive Vice President for Economics and League Affairs. Manfred forhandlet MLB ‘ s første test af lægemidler aftale med Major League Baseball Spillere Association (MLBPA) i 2002, og er repræsenteret MLB i forhandlinger med MLBPA når der dannes nye kollektive overenskomster i 2002, 2006 og 2011., I 2013 førte Manfred MLBs undersøgelse af biogeneseskandalen.
Manfred på 2015-Major League Baseball All-Star Game
i slutningen af 2013-sæsonen, medlem af Baseball Bud Selig fremmes Manfred til chief operating officer i MLB. Stillingen havde været ledig siden Bob DuPuy trådte tilbage i 2010. Efter meddelelsen om Seligs pensionering, effektiv efter 2014-sæsonen, blev Manfred finalist for at efterfølge ham som kommissær.,
På August 14, 2014, MLB ejere valgt Manfred at lykkes Selig, slå Boston Red Sox formand Tom Werner og MLB executive vice president for business Tim pierce Brosnan. Manfred tiltrådte den 25. januar 2015. Han sagde, at hans primære mål som kommissær var ungdomsopsøgende, omfavne teknologi, fremskynde tempoet i spillet, styrke spillerrelationer, og skabe en mere samlet forretningsdrift.,
som kommissær indførte Manfred regler inden starten af 2015-sæsonen for at tackle tempoet i spillet, herunder at have batters forbliver i batterens kasse og installation af tidsklokke for at begrænse tiden brugt omkring kommercielle pauser. Før 2018-sæsonen introducerede Manfred flere regelændringer for at påvirke tempoet i spillet, herunder at reducere tiden i kommercielle pauser og begrænse spillerbesøg i pitcher ‘ s mound. Han har også fortaler for ekspansion Franchise, notering Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal, og Vancouver som mulige steder for nye hold.,
den 15.November 2018 forlængede ejerne Manfreds kontrakt gennem sæsonen 2024.