H&O, Hvorfor er det så vigtigt at have nye behandlinger til patienter med hjernemetastaser i modermærkekræft?
ht melanom er meget helbredt, når det præsenterer i sine tidlige stadier, selvom det har spredt sig til lokale lymfeknuder. Det bliver meget sværere at behandle, når det metastaserer., Risikoen for udvikling af hjernemetastaser er ekstremt høj i melanom; disse er mere tilbøjelige til at forekomme i melanom end i nogen anden almindelig fast malignitet. Mellem 30% og 40% af patienterne med en diagnose af metastatisk melanom har en hjernemetastase på diagnosetidspunktet, og op til 80% af patienterne med metastatisk melanom har en hjernemetastase på dødstidspunktet.
når tumorer begynder at vokse i hjernen, kan de forårsage hævelse og tryk, som påvirker neurologisk funktion., Hovedpine, følelsesløshed, svaghed eller vanskeligheder med at tale eller sluge—symptomer svarende til slagtilfælde—kan udvikle sig. Symptomerne er ret svækkende og påvirker folks præstationsstatus markant. Hvis de ikke behandles korrekt, har patienter med melanom og hjernemetastaser en medianoverlevelse på kun 4 til 5 måneder.
H&O Hvad er standardbehandlingen for patienter, der har melanom med hjernemetastaser?
HT den sædvanlige standard for pleje af disse patienter er lokal behandling (kirurgi eller stråling) efterfulgt af systemisk terapi., Kirurgi er normalt det bedste valg til store symptomatiske metastaser, især dem, der udviser intratumoral blødning. Stereotaktisk radiokirurgi (SRS) er en yderst effektiv form for strålebehandling, der tilbyder meningsfuld kontrol af hjernemetastaser. Den største ulempe ved SRS er, at det kun virker for de læsioner, der er målrettet; det hjælper ikke med læsioner andre steder i hjernen eller dem uden for hjernen. Langt de fleste patienter, der præsenterer hjernemetastaser—cirka 90%—har sygdom både i og uden for hjernen., Som følge heraf modtager de fleste af dem også systemisk behandling bestående af immunterapi, målrettet terapi, andre midler eller en kombination.
helhjernestråling bruges undertiden til patienter med hjernemetastaser i et forsøg på at give palliation, selvom det producerer kognitiv tilbagegang. En nylig australsk undersøgelse af Hong og kolleger, der blev offentliggjort i Journal of Clinical Oncology i 2019, fandt imidlertid, at helhjernestråling ikke giver klinisk fordel med hensyn til fjern intrakraniel kontrol, overlevelse eller bevarelse af præstationsstatus., Disse data, som også blev præsenteret på 2019 årsmøde i American Society of Clinical Oncology (ASCO), bekræftede, hvad mange af os har tænkt i lang tid.
H&O hvilke eksperimentelle tilgange anvendes til patienter med hjernemetastaser?de fleste af de kliniske forsøg med melanom, der blev udført i løbet af de sidste 10 år, udelukkede specifikt patienter med hjernemetastaser, medmindre de tidligere havde modtaget operation eller stråling og havde stabil sygdom i mindst 4 uger., I løbet af de sidste par år er et par forsøg imidlertid designet til at se specifikt på patienter med hjernemetastaser.flere forsøg har set på brugen af målrettet terapi med et enkelt middel, såsom BRAF-inhibitoren dabrafenib (Tafinlar, Novartis) eller vemurafenib (.elboraf, Genentech/Daiichi Sankyo). 40% af patienterne, selvom de ikke har vist sig at forbedre progressionsfri overlevelse ud over 4 måneder. Kombination af disse midler er endnu mere effektiv., COMBI-MB trial (Undersøgelse til Evaluering af Behandling af Dabrafenib Plus Trametinib i Fag Med BRAF-Mutation-Positive Modermærkekræft, Der Har Spredt sig til Hjernen) viste, at kombinationen af dabrafenib og trametinib (Mekinist, Novartis) var i stand til at skrumpe intrakraniel sygdom i 58% af patienter med BRAF V600E–positive, asymptomatiske melanom hjernemetastaser, ingen tidligere lokale hjernen terapi, og en Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 eller 1. Dette er ganske imponerende for lægemiddelbehandling alene, uden stråling., Et interessant fund var, at progressionsfri overlevelse blandt patienter med sygdom i hjernen var halvdelen (cirka 5 måneder) af det, vi er vant til at se blandt patienter med sygdom uden for hjernen (cirka 10 måneder). Det drejede sig om, fordi vi ønsker at være i stand til at gøre lige så godt et job intrakranielt som ekstrakranielt.
en anden tilgang, der studeres, er immunterapi., Undersøgelser har vist, at enkelt-agent behandling med ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck), eller nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) er sikker for hjernen, hvilket betyder, at det ikke medfører øget hjerneskade, hævelse eller store uventede toksicitet. Den intrakranielle responsrate i undersøgelser af disse stoffer var cirka 20%. Nivolumab-undersøgelsen af Long og kolleger omfattede en gruppe patienter, der fik nivolumab plus ipilimumab, og disse patienter havde en intrakraniel responsrate på 46%., I alle tilfælde havde de patienter, der reagerede, en tendens til at have en meget holdbar respons.,
I Skakmat 204 (En Undersøgelsen Immun-terapi Undersøgelse til Evaluering af Sikkerheden og Effektiviteten i Patienter Med Modermærkekræft, Der Har Spredt sig til Hjernen, som er Behandlet Med Nivolumab i Kombination Med Ipilimumab, Efterfulgt af Nivolumab af sig Selv), et fase 2-studie af kombinationen immunterapi med nivolumab plus ipilimumab, at vi blev offentliggjort i New England Journal of Medicine i 2018, fandt vi en 57% sats på intrakraniel svar, og den samme sats af ekstrakranialt svar blandt 94 patienter med metastatisk melanom efter en median follow-up på 14 måneder. Disse svar var også holdbare., Denne forskning indikerer, at kombinationsimmunoterapi er den bedste systemiske behandling, vi nu har for patienter med hjernemetastaser.
H&O Hvad gør det intrakranielle respons så meget bedre med kombinationsimmunoterapi end med immunterapi med enkeltmiddel?
HT det er noget, vi stadig arbejder på at forstå. Det er muligt, at kombinationen tillader dannelse af flere T-celler, som igen er i stand til at gennemsyre blod-hjerne-barrieren.,
H&O Er visse patienter med hjernemetastaser mere tilbøjelige til at drage fordel af immunterapi?
HT vi har fundet ud af, at patienter med asymptomatisk hjernesygdom er dem, der gør det bedste med immunterapi. Patienter, hvis tumorer udtrykker programmeret død ligand 1 (PD-L1) synes at have en lidt bedre respons, men enhver forskel er lille. Et vigtigt fund, som vi så i vores undersøgelse, er, at patienter ikke reagerede på immunterapi, hvis de var på kortikosteroider på det tidspunkt, hvor behandlingen blev indledt., I en efterfølgende opfølgning af vores undersøgelse, som jeg præsenterede på ASCO-årsmødet i 2019, reagerede kun 1 ud af 11 patienter, der var på kortikosteroider, på immunterapi. Vi ved, at binyrebarkhormon undertrykke immunsystemet, således at deres effekter er i modstrid med immunterapi, men vi håbede, at kombinationen af nivolumab og ipilimumab ville være stærke nok til at overvinde dette problem. Desværre viste det sig ikke at være tilfældet.
H&O Hvad er den potentielle rolle at kombinere immunterapi med stråling eller SRS for hjernemetastaser?,
HT det er et felt med meget aktiv undersøgelse. Jeg tror, at disse kombinationer har potentiale til at give en masse værdi. Alt tyder på, at det er en god ide at kombinere systemisk behandling med stråling. Hvad vi ikke ved, er den optimale timing og sekvensen. Skal vi starte med immunterapi og derefter tilføje stråling, eller skal vi starte med stråling og derefter tilføje immunterapi? Nogle retrospektive beviser tyder på, at administration af immunterapi først giver mere mening, men vi venter stadig på nogle potentielle data., Jeg forstår, at en gruppe arbejder på dette spørgsmål, men resultaterne vil ikke være tilgængelige når som helst snart.
H&O er der risiko for strålingsnekrose eller andre unikke bivirkninger ved disse behandlinger?
HT nogle beviser fra retrospektive undersøgelser antyder, at antallet af strålingsnekrose er lidt højere med immunterapikombinationer end uden, men disse data er meget modstridende. Min gruppe har offentliggjort data, der ikke viser nogen øget risiko, mens andre grupper har fundet det modsatte., Så jeg vil sige, at det er et ubesvaret spørgsmål med immunterapi. En stigning i strålingsnekrose ser ikke ud til at være et problem med målrettet terapi.
Vi har ikke set andre unikke bivirkninger ved immunterapi eller målrettet terapi plus stråling, såsom øget neurologisk toksicitet. Vi ved, at hjerneødem kan forekomme ved immunterapi, og vi var bekymrede for, at vi ville se en meget høj grad af dette i vores kombinationsstudie, men satsen endte med at være mindre end 5%, og hjerneødem var meget let at håndtere med kortikosteroider., Et vigtigt punkt er, at behandling af patienter med kortikosteroider ikke ser ud til at forringe effektiviteten af immunterapi, hvis kortikosteroiderne bruges senere i behandlingen for at tackle toksicitet. Kortikosteroiderne synes kun at påvirke resultaterne, hvis de er til stede på det tidspunkt, hvor immunterapi påbegyndes.
H&O Hvordan vælger du den bedste behandling for patienter med hjernemetastaser og BRAF-mutationer?
HT jeg tror stadig, at dobbelt immunterapi er den bedste mulighed for disse patienter., Hvis sygdommen skrider frem efter denne tilgang, kan du falde tilbage på målrettet terapi som andenliniebehandling, fordi virkningerne er mindre holdbare end dem med immunterapi. Bemærk også, at vi nu gennemfører forsøg med tripletter bestående af immunterapi plus målrettet terapi., I 2019 årlige møde i European Society for Medical Oncology (ESMO), Elizabeth Burton fra vores gruppe på MD Anderson rapporterede om et fase 2-undersøgelse, der kaldes TRIDeNT (En Fase II-Undersøgelse af den Slags Kombination af Dabrafenib, Nivolumab, og Trametinib i Patienter Med Metastatisk Melanom), hvor vi brugte en kombination af nivolumab, dabrafenib, og trametinib i 26 patienter BRAF-muterede, inoperabel metastatisk melanom. Vi fandt ud af, at med denne kombination gjorde patienter, der havde hjernemetastaser, lige så godt som patienter, der ikke gjorde det., Vi tror, at trillinger kan være en rigtig god mulighed for disse patienter.
H&O har du nogensinde set en abscopal effekt med stråling til hjernen?
HT-jeg har set et par af de patienter, der havde 1 eller 2 læsioner i hjernen og var på immunterapi, og når de gennemgik hjerne bestråling vi så ekstrakranialt sygdom reagere—dette svarer til en abscopal effekt. Det er ikke noget, der sker ofte, og vi kan ikke planlægge, at det sker, men vi er glade, når vi ser det.
H&O hvilke yderligere undersøgelser er igangværende eller planlagt?,ht lige nu følger vi flere undersøgelseslinjer. For det første forsøger vi at opretholde den effekt, der ses med nivolumab og ipilimumab, samtidig med at toksiciteten reduceres; en fremgangsmåde er at bruge lavere doser. Lige nu studerer vi en lavere dosis kombination af ipilimumab med pembroli .umab.for det andet studerer vi kombinationer af målrettet terapi og immunterapi, som jeg lige har nævnt med Trident. En af de andre kombinationer, vi studerer, er nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma), og binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
for det tredje ser vi på nye kombinationer af målrettet terapi. En retssag, at jeg er især begejstret for, er POLARIS undersøgelse (En Open-Label, Randomiseret, Multicenter Forsøg af Encorafenib + Binimetinib Evaluering af et Standard-dosis og en Høj-dosis Regime hos Patienter Med BRAFV600-Mutant Melanom Hjernen Metastase) af encorafenib og binimetinib. Disse midler ligner dabrafenib og trametinib, men tolereres bedre, så vi vil gerne se, om pumpning af dosis vil være nyttig hos patienter med hjernemetastaser.,
for det fjerde arbejder vi stadig på at identificere de bedste muligheder for patienter, der er symptomatiske, og for dem, der er på kortikosteroider.
Med hensyn til fase 3-forsøg er mit håb, at farmaceutiske virksomheder og efterforskere vil begynde at inkludere patienter med hjernemetastaser foran, i stedet for at gennemføre separate fase 2-og 3-undersøgelser for dem. Alle de beviser, vi har set, har været meget overbevisende om, at det er sikkert at behandle patienter med hjernemetastaser, og de kan gøre lige så godt som patienter, der ikke har hjernemetastaser.,
H&O er der noget, du gerne vil tilføje?
HT der er stadig mange fremskridt, der skal gøres for denne befolkning. Vi er i øjeblikket på et sted, hvor vi bare forsøger at bekræfte, at de ting, der virker uden for hjernen, også virker i hjernen. En af vores mål for fremtiden er at blive meget mere bevidst om at målrette, hvad der er unikt ved hjernen, snarere end blot at vise, at vi kan oversætte ekstrakranialt fordel af forskellige kombinationer til hjernen., Vi ønsker at udvikle undersøgelser, der er specielt designet til at målrette hjerne-specifikke tumor microenvironment og potentielt hjerne-specifikke veje.
Videregivelse
Dr Tawbi har modtaget økonomisk støtte fra Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array, og GlaxoSmithKline.
Foreslåede Læsninger
ClinicalTrials.gov. En open-label, randomiseret, multicenter forsøg af encorafenib + binimetinib evaluering af et standard-dosis og en høj-dosis regime hos patienter med BRAFV600-mutant melanom hjernen metastase (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identifikator: NCT03911869., Åbnede 21. November 2019.
Hong am, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Adjuverende helhjernestrålingsterapi sammenlignet med observation efter lokal behandling af melanomhjernemetastaser: et multicenter, randomiseret fase III-forsøg. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
lang GV, Atkinson V, Lo s, et al. Kombination nivolumab og ipilimumab eller nivolumab alene i melanom hjernemetastaser: et multicenter randomiseret fase 2 studie. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.