WARNUNGEN
Im Abschnitt „VORSICHTSMAßNAHMEN“ enthalten
VORSICHTSMAßNAHMEN
Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
Klinische Studien mit mehreren Cyclooxygenase-2 (COX-2) selektiven und nicht selektiven NSAIDs von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse gezeigt, einschließlich myokardialer thrombotischer Ereignisse infarkt (MI) und Schlaganfall, die tödlich sein können. Basierend auf verfügbaren Daten ist unklar, dass das Risiko für CV-thrombotische Ereignisse für alle NSAIDs ähnlich ist., Der relative Anstieg schwerwiegender CV-thrombotischer Ereignisse gegenüber dem Ausgangswert, der durch die Anwendung von NSAID verursacht wurde, scheint bei Patienten mit und ohne bekannte CV-Erkrankungen oder Risikofaktoren für CV-Erkrankungen ähnlich zu sein. Patienten mit bekannter CV-Erkrankung oder Risikofaktoren hatten jedoch aufgrund ihrer erhöhten Ausgangsrate eine höhere absolute Inzidenz schwerwiegender CV-thrombotischer Ereignisse. Einige Beobachtungsstudien fanden heraus, dass dieses erhöhte Risiko schwerwiegender CV-thrombotischer Ereignisse bereits in den ersten Behandlungswochen begann. Der Anstieg des CV-thrombotischen Risikos wurde am konsistentesten bei höheren Dosen beobachtet.,
Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes CV-Ereignis bei mit NSAID behandelten Patienten zu minimieren, verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste mögliche Dauer. Ärzte und Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auch ohne vorherige CV-Symptome auf die Entwicklung solcher Ereignisse aufmerksam bleiben. Die Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender CV-Ereignisse und die erforderlichen Schritte informiert werden.
Es gibt keine konsistenten Beweise dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender CV-thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAID mindert., Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin und einem NSAID wie Oxaprozin erhöht das Risiko schwerwiegender gastrointestinaler (GI) Ereignisse .
Status Post Coronary Arteria Bypass Graft (CABG) Surgery
Zwei große, kontrollierte klinische Studien eines COX-2 selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10 bis 14 Tagen nach der CABG-Operation fanden eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkt und Schlaganfall. NSAIDs sind bei der Einstellung von CABG kontraindiziert .,
Post-MI-Patienten
Beobachtungsstudien, die im dänischen Nationalen Register durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Patienten, die in der Post-MI-Periode mit NSAIDs behandelt wurden, ab der ersten Behandlungswoche ein erhöhtes Risiko für eine Reinfarktion, einen CV-bedingten Tod und eine Gesamtmortalität hatten. In derselben Kohorte betrug die Inzidenz des Todes im ersten Jahr nach MI 20 pro 100 Personenjahre bei mit NSAID behandelten Patienten im Vergleich zu 12 pro 100 Personenjahre bei nicht mit NSAID exponierten Patienten., Obwohl die absolute Sterblichkeitsrate nach dem ersten Jahr nach MI etwas zurückging, blieb das erhöhte relative Todesrisiko bei NSAID-Benutzern über mindestens die nächsten vier Jahre der Nachsorge bestehen.
Vermeiden Sie die Anwendung von DAYPRO bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem MI, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko wiederkehrender CV-thrombotischer Ereignisse überwiegt. Wenn DAYPRO bei Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen MI angewendet wird, überwachen Sie Patienten auf Anzeichen einer Herzischämie.,
Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
NSAIDs, einschließlich DAYPRO, verursachen schwerwiegende gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen, einschließlich Entzündungen, Blutungen, Ulzerationen und Perforationen der Speiseröhre, des Magens, des Dünndarms oder des Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die mit NSAIDs behandelt werden, jederzeit mit oder ohne Warnsymptome auftreten. Nur jeder fünfte Patient, der ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis des oberen GI bei der NSAID-Therapie entwickelt, ist symptomatisch., Obere GI-Geschwüre, starke Blutungen oder Perforationen durch NSAIDs traten bei etwa 1% der Patienten auf, die 3 bis 6 Monate lang behandelt wurden, und bei etwa 2% bis 4% der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. Aber auch eine kurzfristige NSAID-Therapie ist nicht ohne Risiko.
Risikofaktoren für GI-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
Patienten mit Magengeschwürerkrankungen in der Vorgeschichte und/oder GI-Blutungen, die NSAIDs einnahmen, hatten ein mehr als 10-mal erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer GI-Blutung im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren., Andere Faktoren, die das Risiko von GI-Blutungen bei Patienten erhöhen, die mit NSAIDs behandelt werden, umfassen eine längere Dauer der NSAID-Therapie; gleichzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden, Thrombozytenaggregationshemmern (wie Aspirin), Antikoagulanzien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs); Rauchen; Verwendung von Alkohol; älteres Alter; und schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Postmarketing-Berichte über tödliche GI-Ereignisse traten bei älteren oder geschwächten Patienten auf. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder Koagulopathie ein erhöhtes Risiko für GI-Blutungen.,
Strategien Zur Minimierung der GI-Risiken Bei NSAID-behandelten Patienten
- Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzeste mögliche Dauer.
- Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von mehr als einem NSAID.
- Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit höherem Risiko, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das erhöhte Blutungsrisiko überwiegt. Für solche Patienten sowie solche mit aktiven GI-Blutungen sollten alternative Therapien außer NSAIDs in Betracht gezogen werden.
- Achten Sie während der NSAID-Therapie auf Anzeichen und Symptome von GI-Ulzerationen und-blutungen.,
- Bei Verdacht auf ein schwerwiegendes unerwünschtes GI-Ereignis beginnen Sie unverzüglich mit der Bewertung und Behandlung und brechen Sie DAYPRO ab, bis ein schwerwiegendes unerwünschtes GI-Ereignis ausgeschlossen ist.
- Überwachen Sie Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe genauer auf Anzeichen von GI-Blutungen .
Hepatotoxizität
Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) (drei-oder mehrfache Obergrenze des Normalwerts ) wurden bei etwa 1% der mit NSAID behandelten Patienten in klinischen Studien berichtet., Darüber hinaus wurden seltene, manchmal tödliche Fälle von schweren Leberverletzungen, einschließlich fulminanter Hepatitis, Lebernekrose und Leberversagen, berichtet.
Bei bis zu 15% der mit NSAIDs einschließlich Oxaprozin behandelten Patienten können ALT-oder AST-Erhöhungen (weniger als dreimal ULN) auftreten.
Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Juckreiz, Gelbsucht, Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die mit einer Lebererkrankung übereinstimmen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z.,, Eosinophilie, Hautausschlag), DAYPRO sofort absetzen und eine klinische Untersuchung des Patienten durchführen.
Hypertonie
NSAIDs, einschließlich DAYPRO, können zu einem neuen Beginn der Hypertonie oder einer Verschlechterung der bereits vorhandenen Hypertonie führen, von denen jede zur erhöhten Inzidenz von CV-Ereignissen beitragen kann. Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) – Hemmer, Thiaziddiuretika oder Schleifendiuretika einnehmen, können bei der Einnahme von NSAIDs eine beeinträchtigte Reaktion auf diese Therapien haben .
Überwachen Sie den Blutdruck (BP) zu Beginn der NSAID-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs.,
Herzinsuffizienz und Ödeme
Die Kollaborations-Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien von Coxib und traditionellen NSAID-Trialisten zeigte einen etwa zweifachen Anstieg der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz bei selektiv behandelten COX-2-Patienten und nicht selektiv behandelten NSAID-Patienten im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten. In einer dänischen nationalen Registerstudie an Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte die Verwendung von NSAID das MI-Risiko, den Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz und den Tod.
Zusätzlich wurden bei einigen mit NSAIDs behandelten Patienten Flüssigkeitsretention und Ödeme beobachtet., Die Anwendung von Oxaprozin kann die Nebenwirkungen mehrerer therapeutischer Mittel zur Behandlung dieser Erkrankungen (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker) abschwächen .
Vermeiden Sie die Anwendung von DAYPRO bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt. Wenn DAYPRO bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz.,
Nierentoxizität und Hyperkaliämie
Nierentoxizität
Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu einer Papillennekrose der Nieren und anderen Nierenschäden geführt.
Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen Nierenprostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines NSAIDS zu einer dosisabhängigen Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär des Nierenblutflusses führen, was zu einer offenen Nierendekompensation führen kann., Patienten mit dem größten Risiko für diese Reaktion sind Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dehydratation, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Patienten, die Diuretika und ACE-Hemmer oder ARBs einnehmen, sowie ältere Menschen. Auf das Absetzen der NSAID-Therapie folgt normalerweise eine Erholung in den Vorbehandlungszustand.
Aus kontrollierten klinischen Studien liegen keine Informationen zur Anwendung von DAYPRO bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung vor. Die renalen Wirkungen von DAYPRO können das Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung beschleunigen.,
Korrekter Volumenstatus bei dehydrierten oder hypovolämischen Patienten vor Beginn von DAYPRO. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz, Dehydratation oder Hypovolämie während der Anwendung von DAYPRO . Vermeiden Sie die Anwendung von DAYPRO bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwiegt. Wenn DAYPRO bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion.,
Hyperkaliämie
Bei einigen Patienten ohne Nierenfunktionsstörung wurde sogar über einen Anstieg der Serumkaliumkonzentration, einschließlich Hyperkaliämie, unter Verwendung von NSAIDs berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Wirkungen auf einen hyporeninämisch-hypoaldosteronisch-Zustand zurückgeführt.
Anaphylaktische Reaktionen
Oxaprozin wurde mit anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten mit und ohne bekannte Überempfindlichkeit gegen Oxaprozin und bei Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma in Verbindung gebracht .
Suchen Sie Notfallhilfe, wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt.,
Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Empfindlichkeit
Eine Unterbevölkerung von Patienten mit Asthma kann Aspirin-empfindliches Asthma haben, das chronische Rhinosinusitis einschließen kann, die durch Nasenpolypen kompliziert ist; schwerer, potenziell tödlicher Bronchospasmus; und/oder Unverträglichkeit gegenüber Aspirin und anderen NSAIDs. Da bei solchen aspirinsensitiven Patienten über eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAIDs berichtet wurde, ist DAYPRO bei Patienten mit dieser Form der Aspirinsensitivität kontraindiziert ., Wenn DAYPRO bei Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne bekannte Aspirin-Empfindlichkeit) angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Veränderungen der Anzeichen und Symptome von Asthma.
Schwere Hautreaktionen
NSAIDs, einschließlich Oxaprozin, können schwerwiegende Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten., Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen und beenden Sie die Anwendung von DAYPRO beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit. DAYPRO ist bei Patienten mit früheren schweren Hautreaktionen auf NSAIDs kontraindiziert .
Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus Arteriosus
Oxaprozin kann einen vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus verursachen. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich DAYPRO, bei schwangeren Frauen ab 30 Schwangerschaftswochen (drittes Trimester) .
Hämatologische Toxizität
Bei NSAID-behandelten Patienten ist eine Anämie aufgetreten., Dies kann auf okkulten oder groben Blutverlust, Flüssigkeitsretention oder eine unvollständig beschriebene Wirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Wenn ein mit DAYPRO behandelter Patient Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweist, überwachen Sie Hämoglobin oder Hämatokrit.
NSAIDs, einschließlich DAYPRO, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Komorbide Zustände wie Gerinnungsstörungen oder die gleichzeitige Anwendung von Warfarin, anderen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), SSRIs und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) können dieses Risiko erhöhen. Überwachen Sie diese Patienten auf Anzeichen von Blutungen .,
Maskierung von Entzündungen und Fieber
Die pharmakologische Aktivität von DAYPRO bei der Verringerung von Entzündungen und möglicherweise Fieber kann den Nutzen diagnostischer Anzeichen bei der Erkennung von Infektionen verringern.
Laborüberwachung
Da schwerwiegende GI-Blutungen, Hepatotoxizität und Nierenverletzungen ohne Warnsymptome oder Anzeichen auftreten können, sollten Sie Patienten mit einer langfristigen NSAID-Behandlung mit einem vollständigen Blutbild (CBC) und einem chemischen Profil regelmäßig überwachen .,
Lichtempfindlichkeit
Oxaprozin wurde bei dermatologischen Tests mit Hautausschlag und/oder leichter Lichtempfindlichkeit in Verbindung gebracht. In den klinischen Studien wurde bei einigen Patienten eine erhöhte Inzidenz von Hautausschlag auf sonnenexponierter Haut beobachtet.
Patientenberatungsinformationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschriftung (Medikationsleitfaden) zu lesen, die jedem verschreibungspflichtigen Rezept beiliegt. Informieren Sie Patienten, Familien oder ihre Betreuer über die folgenden Informationen, bevor Sie die Therapie mit DAYPRO beginnen und regelmäßig während der laufenden Therapie.,
Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
Raten Sie Patienten, auf die Symptome kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse,einschließlich Brustschmerzen, Atemnot, Schwäche oder Sprachschwäche, aufmerksam zu sein und eines dieser Symptome sofort ihrem Gesundheitsdienstleister zu melden .
Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
Raten Sie Patienten, Symptome von Ulzerationen und Blutungen, einschließlich epigastrischer Schmerzen, Dyspepsie, Melena und Hämatemese, ihrem Arzt zu melden., Informieren Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe über das erhöhte Risiko und die Anzeichen und Symptome von GI-Blutungen .
Hepatotoxizität
Informieren Sie Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Juckreiz,Durchfall, Gelbsucht, Zärtlichkeit des rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn diese auftreten,weisen Sie die Patienten an, DAYPRO abzubrechen und sofort eine medizinische Therapie in Anspruch zu nehmen .,
Herzinsuffizienz und Ödeme
Raten Sie Patienten,auf die Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz, einschließlich Atemnot, unerklärlicher Gewichtszunahme oder Ödeme, aufmerksam zu sein und sich bei solchen Symptomen an ihren Arzt zu wenden.
Anaphylaktische Reaktionen
Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion (z. B. Atembeschwerden, Schwellung des Gesichtsoder des Rachens). Weisen Sie die Patienten an, sofortige Notfallhilfe zu suchen, wenn diese auftreten .,
Schwere Hautreaktionen
Patienten raten, DAYPRO sofort abzubrechen, wenn sie irgendeine Art von Hautausschlag entwickeln, und sich so schnell wie möglich an ihren Arzt zu wenden.
Weibliche Fruchtbarkeit
Raten Sie Frauen mit Fortpflanzungspotential, die eine Schwangerschaft wünschen, dass NSAIDs, einschließlich DAYPRO, mit einer reversiblen Verzögerung des Eisprungs verbunden sein können .
Fetale Toxizität
Informieren Sie schwangere Frauen, um die Anwendung von DAYPRO und anderen NSAIDs ab 30 Schwangerschaftswochen zu vermeiden, da das Risiko eines vorzeitigen Schließens des fetalen Ductus arteriosus besteht .,
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die gleichzeitige Anwendung von DAYPRO mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z. B. Diflunisal, Salsalat) aufgrund des erhöhten Risikos einer gastrointestinalen Toxizität und einer geringen oder keiner Wirksamkeitssteigerung nicht empfohlen wird . Warnen Sie Patienten, dass NSAIDs in „rezeptfreien“ Medikamenten zur Behandlung von Erkältungen, Fieber oder Schlaflosigkeit vorhanden sein können.
Verwendung von NSAIDS und niedrig dosiertem Aspirin
Informieren Sie Patienten, dass sie niedrig dosiertes Aspirin nicht gleichzeitig mit DAYPRO anwenden sollten, bis sie mit ihrem Arzt sprechen.,
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Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen war die Verabreichung von Oxaprozin über einen Zeitraum von 2 Jahren mit einer Verschlimmerung von Leberneoplasmen (Leberadenomen und Karzinomen) bei männlichen CD-Mäusen verbunden, jedoch nicht bei weiblichen CD-Mäusen oder männlichen oder weiblichen Ratten, die über die Diät mit bis zu 216 mg/kg behandelt wurden (1.,2-mal die maximale tägliche menschliche Dosis von 1800 mg basierend auf der Körperoberfläche). Die Bedeutung dieses artspezifischen Befundes für den Menschen ist unbekannt.
Mutagenese
Oxaprozin war im Ames-Test, bei der Vorwärtsmutation in Hefe-und CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary), bei DNA-Reparaturtests in CHO-Zellen, bei Mikronukleustests im Mäuseknochenmark, bei Chromosomenaberrationstests in menschlichen Lymphozyten oder bei Zelltransformationstests in Mausfibroblasten nicht genotoxisch.,
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Die Verabreichung von Oxaprozin war nicht mit einer Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag verbunden (1,1-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Tagesdosis von 1800 mg basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche). Bei Beagle-Hunden, die 42 Tage oder 6 Monate lang mit 37,5 mg/kg/Tag (0,7-fache MRHD basierend auf der Körperoberfläche) Oxaprozin behandelt wurden, wurde jedoch eine Hodendegeneration beobachtet, ein Befund, der bei anderen Arten nicht bestätigt wurde. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.,
Anwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die Anwendung von NSAIDs, einschließlich DAYPRO, während des dritten Schwangerschaftstrimesters erhöht das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich DAYPRO, bei schwangeren Frauen ab 30 Schwangerschaftswochen (drittes Trimester).
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von DAYPRO bei schwangeren Frauen.
Daten aus Beobachtungsstudien zu potenziellen embryofetalen Risiken der NSAID-Anwendung bei Frauen im ersten oder zweiten Trimester der Schwangerschaft sind nicht schlüssig., In der allgemeinen US-Bevölkerung haben alle klinisch anerkannten Schwangerschaften, unabhängig von der Arzneimittelexposition, eine Hintergrundrate von 2% bis 4% für schwere Missbildungen und 15% bis 20% für Schwangerschaftsverlust. In Tiervermehrungsstudien, orale Verabreichung von Oxaprozin an schwangere Kaninchen in Dosen 0.,das 1-fache der maximalen täglichen menschlichen Dosis (basierend auf der Körperoberfläche) ergab Hinweise auf Teratogenität; Die orale Verabreichung von Oxaprozin an schwangere Mäuse und Ratten während der Organogenese in Dosen, die der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis entsprachen, ergab jedoch keine Hinweise auf Teratogenität oder Embryotoxizität. In Studien zur Reproduktion von Ratten, in denen Oxaprozin durch Versagen der späten Schwangerschaft verabreicht wurde und eine Verringerung des Lebendgeburtenindex bei Dosen beobachtet wurde, die der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen entsprachen., Basierend auf Tierdaten wurde gezeigt, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der endometrialen Gefäßpermeabilität, Blastozystenimplantation und Dezidualisierung spielen. In Tierversuchen führte die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern wie Oxaprozin zu einem erhöhten Verlust vor und nach der Implantation.
Klinische Überlegungen
Wehen oder Entbindung
Es gibt keine Studien zu den Auswirkungen von DAYPRO während der Wehen oder Entbindung. In Tierversuchen hemmen NSAIDS, einschließlich Oxaprozin, die Prostaglandinsynthese, verursachen eine verzögerte Geburt und erhöhen die Inzidenz von Totgeburten.,
Daten
Tierdaten
Teratologische Studien mit Oxaprozin wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen bei schwangeren Tieren durchgeführt, denen orale Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag, 200 mg/kg/Tag bzw. Bei Kaninchen wurden Missbildungen in Dosen von mehr als oder gleich 7, 5 mg/kg/Tag Oxaprozin beobachtet (0, 1-fache der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis von 1800 mg basierend auf der Körperoberfläche)., Bei Mäusen und Ratten wurden jedoch keine arzneimittelbedingten Entwicklungsstörungen oder embryo-fetale Toxizität bei Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag Oxaprozin beobachtet (0,1-fache und 1,1-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Tagesdosis von 1800 mg basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche).,
In Fertilitäts – / Fortpflanzungsstudien an Ratten wurden weiblichen Ratten 14 Tage vor der Paarung durch den Laktationstag (LD) 2 oral 200 mg/kg/Tag Oxaprozin oder ab dem Schwangerschaftstag (GD) 15 bis LD 2 oral verabreicht und die Weibchen wurden 60 Tage vor der Paarung mit Männern gepaart, die mit 200 mg/kg/Tag Oxaprozin behandelt wurden. Die Verabreichung von Oxaprozin führte zu einer Fehlgeburt und einer Verringerung des Lebendgeburtenindex auf 200 mg/kg/Tag (1,1-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Tagesdosis von 1800 mg basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche).,
Laktation
Risikoübersicht
Laktationsstudien wurden mit DAYPRO nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob DAYPRO in die Muttermilch ausgeschieden wird. DAYPRO sollte stillenden Frauen nur verabreicht werden, wenn dies eindeutig angegeben ist. Die entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an DAYPRO und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind aus dem DAYPRO oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.,
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Unfruchtbarkeit
Frauen
Basierend auf dem Wirkungsmechanismus kann die Verwendung von Prostaglandin-vermittelten NSAIDs, einschließlich DAYPRO, den Bruch der Eierstockfollikel verzögern oder verhindern, der bei einigen Frauen mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht wurde. Veröffentlichte Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Prostaglandinsyntheseinhibitoren das Potenzial hat, die für den Eisprung erforderliche Prostaglandin-vermittelte Follikelruptur zu stören. Kleine Studien an Frauen, die mit NSAIDs behandelt wurden, haben auch eine reversible Verzögerung des Eisprungs gezeigt., Erwägen Sie den Entzug von NSAIDs, einschließlich DAYPRO, bei Frauen, die Schwierigkeiten bei der Empfängnis haben oder sich einer Untersuchung der Unfruchtbarkeit unterziehen.
Männchen
Hodendegeneration wurde bei Beagle-Hunden beobachtet, die 42 Tage oder 6 Monate lang mit 37,5 mg/kg/Tag (0,7-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Tagesdosis basierend auf der Körperoberfläche) von Oxaprozin behandelt wurden
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von DAYPRO bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden nicht nachgewiesen., Die Wirksamkeit von DAYPRO zur Behandlung der Anzeichen und Symptome der juvenilen rheumatoiden Arthritis (JRA) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren wird durch Nachweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis gestützt und basiert auf einer Extrapolation der nachgewiesenen Wirksamkeit von DAYPRO bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis und der Ähnlichkeit im Krankheitsverlauf und des Wirkmechanismus des Arzneimittels zwischen diesen beiden Patientenpopulationen. Die Anwendung von DAYPRO bei JRA-Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren wird auch durch die folgenden pädiatrischen Studien unterstützt.,
Das pharmakokinetische Profil und die Verträglichkeit von Oxaprozin wurden bei JRA-Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis in einer 14-tägigen pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie untersucht. Die scheinbare Clearance von ungebundenem Oxaprozin bei JRA-Patienten war im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis verringert, Diese Verringerung konnte jedoch auf Unterschiede im Körpergewicht zurückzuführen sein . Für pädiatrische Patienten unter 6 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor., Unerwünschte Ereignisse wurden von ungefähr 45% der JRA-Patienten im Vergleich zu einer ungefähren 30% igen Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der erwachsenen rheumatoiden Arthritis-Patientenkohorte berichtet. Die meisten unerwünschten Ereignisse standen im Zusammenhang mit dem Magen-Darm-Trakt und waren leicht bis mittelschwer.
In einer 3-monatigen Open-Label-Studie wurden 59 JRA-Patienten 10 bis 20 mg/kg/Tag Oxaprozin verabreicht. Nebenwirkungen wurden von 58% der JRA-Patienten berichtet. Die meisten der gemeldeten Fälle waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer, wurden von den Patienten toleriert und störten die fortgesetzte Behandlung nicht., Gastrointestinale Symptome waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen und traten in einer höheren Inzidenz auf als in kontrollierten Studien bei Erwachsenen. Zweiundfünfzig Patienten beendeten die 3-monatige Behandlung mit einer durchschnittlichen Tagesdosis von 20 mg/kg. Von 30 Patienten, die die Behandlung fortsetzten (Gesamtbehandlungsdauer 19 bis 48 Wochen), hatten neun (30%) Hautausschläge an sonnenexponierten Hautpartien und 5 von denen, die die Behandlung abgebrochen hatten. Kontrollierte klinische Studien mit oxaprozin bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.,
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben im Vergleich zu jüngeren Patienten ein höheres Risiko für NSAID-assoziierte schwerwiegende kardiovaskuläre, gastrointestinale und/oder renale Nebenwirkungen. Wenn der erwartete Nutzen für den älteren Patienten diese potenziellen Risiken überwiegt, beginnen Sie mit der Dosierung am unteren Ende des Dosierungsbereichs und überwachen Sie die Patienten auf Nebenwirkungen .
Bei älteren Menschen ist keine Anpassung der Tagesdosis erforderlich, obwohl viele ältere Menschen aufgrund des geringen Körpergewichts oder der mit dem Altern verbundenen Störungen möglicherweise eine reduzierte Dosis erhalten müssen .,
Von der Gesamtzahl der Probanden, die in vier placebokontrollierten klinischen Studien mit Oxaprozin untersucht wurden, waren 39% 65 und älter und 11% 75 und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden., Obwohl ausgewählte ältere Patienten in kontrollierten klinischen Studien sowohl Oxaprozin als auch jüngere Patienten vertragen, ist bei der Behandlung älterer Menschen Vorsicht geboten.
DAYPRO wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf DAYPRO kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen .