H&O Warum ist es so wichtig, neue Behandlungen für Patienten mit Hirnmetastasen bei Melanomen zu haben?
HT Melanom ist sehr heilbar, wenn es in seinen frühen Stadien präsentiert, auch wenn es auf lokale Lymphknoten ausgebreitet hat. Es wird viel schwieriger zu behandeln, wenn es metastasiert., Das Risiko für die Entwicklung von Hirnmetastasen ist beim Melanom extrem hoch; Diese treten eher beim Melanom auf als bei jeder anderen häufigen soliden Malignität. Zwischen 30% und 40% der Patienten mit metastasiertem Melanom haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine Hirnmetastasierung und bis zu 80% der Patienten mit metastasiertem Melanom zum Zeitpunkt des Todes eine Hirnmetastasierung.
Wenn Tumore im Gehirn wachsen, können sie Schwellungen und Druck verursachen, die die neurologische Funktion beeinträchtigen., Kopfschmerzen, Taubheit, Schwäche oder Schwierigkeiten beim Sprechen oder Schlucken—ähnliche Symptome wie bei einem Schlaganfall—können sich entwickeln. Die Symptome sind ziemlich schwächend und beeinflussen den Leistungsstatus der Menschen erheblich. Bei nicht ordnungsgemäßer Behandlung haben Patienten mit Melanomen und Hirnmetastasen ein mittleres Überleben von nur 4 bis 5 Monaten.
H&O Was ist die Standardbehandlung für Patienten mit Melanomen mit Hirnmetastasen?
HT Der übliche Pflegestandard für diese Patienten ist die lokale Behandlung (Operation oder Bestrahlung) gefolgt von einer systemischen Therapie., Chirurgie ist in der Regel die beste Wahl für große, symptomatische Metastasen, insbesondere solche, die intratumorale Blutungen aufweisen. Stereotaktische Radiochirurgie (SRS) ist eine hochwirksame Form der Strahlentherapie, die eine sinnvolle Kontrolle von Hirnmetastasen bietet. Der Hauptnachteil von SRS ist, dass es nur für die gezielten Läsionen funktioniert; Es hilft nicht bei Läsionen an anderer Stelle im Gehirn oder außerhalb des Gehirns. Die überwiegende Mehrheit der Patienten mit Hirnmetastasen—etwa 90% – hat eine Erkrankung sowohl innerhalb als auch außerhalb des Gehirns., Infolgedessen erhalten die meisten von ihnen auch eine systemische Behandlung, die aus Immuntherapie, gezielter Therapie, anderen Mitteln oder einer Kombination besteht.
Vollhirnstrahlung wird manchmal für Patienten mit Hirnmetastasen verwendet, um eine Palliation zu ermöglichen, obwohl sie einen kognitiven Verfall hervorruft. Eine kürzlich veröffentlichte australische Studie von Hong und Kollegen, die 2019 im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurde, ergab jedoch, dass Vollhirnstrahlung keinen klinischen Nutzen in Bezug auf entfernte intrakranielle Kontrolle, Überleben oder Erhaltung des Leistungsstatus bringt., Diese Daten, die auch auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 vorgestellt wurden, bestätigten, was viele von uns schon lange gedacht haben.
H&O Welche experimentellen Ansätze werden bei Patienten mit Hirnmetastasen angewendet?
HT Die meisten klinischen Studien mit Melanomen, die in den letzten 10 Jahren durchgeführt wurden, schlossen Patienten mit Hirnmetastasen ausdrücklich aus, es sei denn, sie wurden zuvor operiert oder bestrahlt und hatten eine stabile Erkrankung für mindestens 4 Wochen., In den letzten Jahren wurden jedoch einige Studien speziell für Patienten mit Hirnmetastasen entwickelt.
In mehreren Studien wurde die Verwendung einer gezielten Therapie mit einem einzigen Wirkstoff wie dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib (Tafinlar, Novartis) oder Vemurafenib (Zelboraf, Genentech/Daiichi Sankyo) untersucht. Es wurde gezeigt, dass diese Mittel bei etwa 40% der Patienten die Hirnmetastasen verkleinern, obwohl nicht gezeigt wurde, dass sie das progressionsfreie Überleben über 4 Monate hinaus verbessern. Die Kombination dieser Mittel ist noch effektiver., Die COMBI-MB-Studie (Studie zur Bewertung der Behandlung von Dabrafenib Plus Trametinib bei Probanden mit BRAF-Mutation-positivem Melanom, das zum Gehirn metastasiert hat) zeigte, dass die Kombination von Dabrafenib und Trametinib (Mekinist, Novartis) intrakranielle Erkrankungen bei 58% der Patienten mit BRAF V600E–positivem, asymptomatischem Melanom reduzieren konnte Hirnmetastasen, keine vorherige lokale Gehirntherapie, und ein östlicher kooperativer Onkologiegruppe Leistungsstatus von 0 oder 1. Dies ist sehr beeindruckend für die medikamentöse Behandlung allein ohne Bestrahlung., Ein interessanter Befund war, dass das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit Erkrankungen im Gehirn die Hälfte (ungefähr 5 Monate) dessen war, was wir bei Patienten mit Erkrankungen außerhalb des Gehirns gewohnt sind (ungefähr 10 Monate). Das war besorgniserregend, weil wir intrakraniell wie extrakraniell so gute Arbeit leisten wollen.
ein Weiterer Ansatz, der untersucht wird, ist die Immuntherapie., Studien haben gezeigt, dass eine Einzelwirkstofftherapie mit Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumab (Keytruda, Merck) oder Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) sicher für das Gehirn ist, was bedeutet, dass es keine erhöhte Gehirnschwellung oder größere unerwartete Toxizität verursacht. Die intrakranielle Ansprechrate in Studien dieser Mittel betrug ungefähr 20%. Die Nivolumab-Studie von Long und Kollegen umfasste eine Gruppe von Patienten, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielten, und diese Patienten hatten eine intrakranielle Ansprechrate von 46%., In allen Fällen neigten die Patienten, die ansprachen, zu einer sehr dauerhaften Reaktion.,
In CheckMate 204 (Einer Immuntherapiestudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Melanomen, die sich auf das Gehirn ausgebreitet haben und mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, gefolgt von Nivolumab selbst), einer Phase-2-Studie zur Kombinationsimmuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab, die wir 2018 im New England Journal of Medicine veröffentlicht haben, fanden wir eine Rate von 57% der intrakraniellen Reaktion und die gleiche Rate der extrakraniellen Reaktion bei 94 Patienten mit metastasiertem melanom nach einem medianen Follow-up von 14 Monaten. Diese Antworten waren auch dauerhaft., Diese Forschung zeigt, dass die Kombinationsimmuntherapie die beste systemische Behandlung ist, die wir jetzt für Patienten mit Hirnmetastasen haben.
H&O Was macht die intrakranielle Reaktion bei einer Kombinationsimmuntherapie so viel besser als bei einer Einzelwirkstoff-Immuntherapie?
as ist etwas, woran wir noch arbeiten, um es zu verstehen. Es ist möglich, dass die Kombination die Erzeugung von mehr T-Zellen ermöglicht, die wiederum die Blut-Hirn-Schranke durchdringen können.,
H&O Profitieren bestimmte Patienten mit Hirnmetastasen eher von einer Immuntherapie?
HT Wir haben festgestellt, dass Patienten mit asymptomatischer Hirnerkrankung diejenigen sind, die mit Immuntherapie das Beste tun. Patienten, deren Tumoren den programmierten Todesligand 1 (PD-L1) exprimieren, scheinen eine etwas bessere Reaktion zu haben, aber jeder Unterschied ist gering. Ein wichtiger Befund, den wir in unserer Studie gesehen haben, ist, dass Patienten zum Zeitpunkt des Beginns der Therapie nicht auf eine Immuntherapie ansprachen, wenn sie Kortikosteroide einnahmen., In einem anschließenden Follow-up unserer Studie, die ich 2019 auf der ASCO-Jahrestagung vorstellte, reagierte nur 1 von 11 Patienten, bei denen Kortikosteroide verabreicht wurden, auf eine Immuntherapie. Wir wissen, dass Kortikosteroide das Immunsystem unterdrücken, so dass ihre Wirkungen im Widerspruch zu denen der Immuntherapie stehen, aber wir hatten gehofft, dass die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab stark genug wäre, um dieses Problem zu überwinden. Leider stellte sich heraus, dass dies nicht der Fall war.
H&O Welche potenzielle Rolle spielt die Kombination von Immuntherapie mit Bestrahlung oder SRS bei Hirnmetastasen?,
HT Das ist ein sehr aktives Untersuchungsfeld. Ich denke, dass diese Kombinationen das Potenzial haben, viel Wert zu bieten. Alle Beweise deuten darauf hin, dass die Kombination einer systemischen Behandlung mit Bestrahlung eine gute Idee ist. Was wir nicht wissen, sind das optimale timing und die Reihenfolge. Sollten wir mit der Immuntherapie beginnen und dann Bestrahlung hinzufügen, oder sollten wir mit Bestrahlung beginnen und dann Immuntherapie hinzufügen? Einige retrospektive Beweise deuten darauf hin, dass die Verabreichung einer Immuntherapie zunächst sinnvoller ist, aber wir warten immer noch auf einige prospektive Daten., Ich verstehe, dass eine Gruppe an dieser Frage arbeitet, aber die Ergebnisse werden in absehbarer Zeit nicht verfügbar sein.
H&O Besteht ein Risiko für Strahlennekrose oder andere einzigartige Nebenwirkungen bei diesen Behandlungen?
HT Einige Hinweise aus retrospektiven Studien deuten darauf hin, dass die Raten der Strahlennekrose bei Immuntherapiekombinationen etwas höher sind als ohne, aber diese Daten sind sehr widersprüchlich. Meine Gruppe hat Daten veröffentlicht, die kein erhöhtes Risiko zeigen, während andere Gruppen das Gegenteil gefunden haben., Ich würde also sagen, es ist eine unbeantwortete Frage mit Immuntherapie. Eine Zunahme der Strahlennekrose scheint bei gezielter Therapie kein Problem zu sein.
Wir haben keine anderen einzigartigen Nebenwirkungen bei Immuntherapie oder gezielter Therapie plus Bestrahlung gesehen, wie z. B. erhöhte neurologische Toxizität. Wir wissen, dass Hirnödeme mit Immuntherapie auftreten können, und wir waren besorgt, dass wir in unserer Kombinationsstudie eine sehr hohe Rate davon sehen würden, aber die Rate betrug weniger als 5%, und das Hirnödem war sehr einfach mit Kortikosteroiden zu behandeln., Ein wichtiger Punkt ist, dass die Behandlung von Patienten mit Kortikosteroiden die Wirksamkeit der Immuntherapie nicht zu beeinträchtigen scheint, wenn die Kortikosteroide später in der Behandlung verwendet werden, um die Toxizität zu bekämpfen. Die Kortikosteroide scheinen die Ergebnisse nur dann zu beeinflussen, wenn sie zum Zeitpunkt des Beginns der Immuntherapie vorhanden sind.
H&O Wie tun Sie wählen die beste Behandlung für Patienten mit hirnmetastasen und BRAF-Mutationen?
HT Ich denke immer noch, dass die doppelte Immuntherapie die beste Option für diese Patienten ist., Wenn die Krankheit nach diesem Ansatz fortschreitet, können Sie als Zweitlinienbehandlung auf eine gezielte Therapie zurückgreifen, da die Wirkungen weniger dauerhaft sind als bei einer Immuntherapie. Bemerkenswert ist auch, dass wir jetzt Studien mit Drillingen durchführen, die aus Immuntherapie plus gezielter Therapie bestehen., Auf der Jahrestagung 2019 der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) berichtete Elizabeth Burton von unserer Gruppe bei MD Anderson über eine Phase-2-Studie namens TRIDeNT (eine Phase-II-Studie zur Tripletkombination von Dabrafenib, Nivolumab und Trametinib bei Patienten mit metastasiertem Melanom), bei der wir eine Kombination von Nivolumab, Dabrafenib und Trametinib bei 26 Patienten verwendeten BRAF-mutiertes, nicht nachweisbares metastasiertes Melanom. Wir fanden heraus, dass Patienten mit Hirnmetastasen mit dieser Kombination genauso gut abschneiden wie Patienten ohne., Wir denken, dass Drillinge eine wirklich gute Option für diese Patienten sein könnten.
H&O Haben Sie jemals einen abszopalen Effekt mit Strahlung auf das Gehirn gesehen?
HT Ich habe ein paar Patienten gesehen, die 1 oder 2 Läsionen im Gehirn hatten und eine Immuntherapie erhielten, und als sie einer Gehirnbestrahlung unterzogen wurden, sahen wir, wie extrakranielle Erkrankungen ansprachen—dies ähnelt einem abszopalen Effekt. Es ist nicht etwas, das oft vorkommt und wir können nicht planen, dass es passiert, aber wir sind glücklich, wenn wir es sehen.
H&O Welche weiteren Studien laufen oder sind geplant?,
HT Im Moment verfolgen wir mehrere Untersuchungslinien. Erstens versuchen wir, die Wirksamkeit von Nivolumab und Ipilimumab aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die Toxizität zu reduzieren; Ein Ansatz besteht darin, niedrigere Dosen zu verwenden. Im Moment untersuchen wir eine niedrig dosierte Kombination von Ipilimumab mit Pembrolizumab.
Zweitens untersuchen wir Kombinationen von gezielter Therapie und Immuntherapie, wie ich gerade mit TRIDeNT erwähnt habe. Eine der anderen Kombinationen, die wir studieren, ist nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma) und binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
Drittens betrachten wir neue Kombinationen von gezielter Therapie. Eine Studie, über die ich mich besonders freue, ist die POLARIS-Studie (eine offene, randomisierte, multizentrische Studie mit Encorafenib + Binimetinib zur Bewertung einer Standarddosis und eines hochdosierten Regimes bei Patienten mit BRAFV600-mutierter Melanom-Hirnmetastasierung) von Encorafenib und Binimetinib. Diese Mittel ähneln Dabrafenib und Trametinib, sind aber besser verträglich, daher möchten wir sehen, ob das Aufpumpen der Dosis bei Patienten mit Hirnmetastasen hilfreich ist.,
Viertens arbeiten wir immer noch daran, die besten Optionen für symptomatische Patienten und für Kortikosteroide zu identifizieren.
In Bezug auf Phase-3-Studien hoffe ich, dass Pharmaunternehmen und Forscher Patienten mit Hirnmetastasen im Voraus einbeziehen, anstatt separate Phase-2-und 3-Studien für sie durchzuführen. Alle Beweise, die wir gesehen haben, waren sehr überzeugend, dass es sicher ist, Patienten mit Hirnmetastasen zu behandeln, und sie können genauso gut tun wie Patienten, die keine Hirnmetastasen haben.,
H&O Gibt es etwas, das Sie hinzufügen möchten?
HT Für diese Population gibt es noch viele Fortschritte. Wir befinden uns derzeit an einem Ort, an dem wir nur versuchen zu bestätigen, dass die Dinge, die außerhalb des Gehirns funktionieren, auch innerhalb des Gehirns funktionieren. Eines unserer Ziele für die Zukunft ist es, viel bewusster auf das zu zielen, was am Gehirn einzigartig ist, anstatt nur zu zeigen, dass wir den extrakraniellen Nutzen verschiedener Kombinationen in das Gehirn übersetzen können., Wir wollen Studien entwickeln, die speziell auf die gehirnspezifische Tumormikroumgebung und potenziell gehirnspezifische Wege abzielen.
Veröffentlichung
Dr. Tawbi erhielt finanzielle Unterstützung von Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array, und GlaxoSmithKline.
Empfohlene Messwerte
ClinicalTrials.gov. Eine offene, randomisierte, multizentrische Studie mit Encorafenib + Binimetinib zur Bewertung einer Standarddosis und eines hochdosierten Regimes bei Patienten mit BRAFV600-mutierter Melanom-Hirnmetastase (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Kennung: NCT03911869., Zugriff auf November 21, 2019.
Hong BIN, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Adjuvante Vollhirn-Strahlentherapie im Vergleich zur Beobachtung nach lokaler Behandlung von Melanom-Hirnmetastasen: eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Kombination Nivolumab und Ipilimumab oder Nivolumab allein bei Melanom-Hirnmetastasen: eine multizentrische randomisierte Phase-2-Studie. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.