Die Genetik der depression: erfolgreiche genomweite Assoziationsstudien neue Herausforderungen

Mit der jüngsten GWAS Erfolge der Identifizierung mehr als 80 repliziert loci, die nächste Welle von Herausforderungen für die genetische Untersuchung von Depressionen in den Vordergrund treten.

Herausforderung 1., Priorisierung wahrscheinlicher kausaler Gene für funktionelle Follow-up

Ein wichtiges Merkmal von GWASs ist, dass die identifizierten Varianten lediglich genomische Regionen kennzeichnen, ohne notwendigerweise eine direkte Verbindung zu den zugrunde liegenden biologischen Mechanismus21. Darüber hinaus ist die identifizierte Variante möglicherweise nicht (direkt) kausal für den interessierenden Phänotyp, sondern für andere Phänotypen, die stark mit dem interessierenden Phänotyp verbunden sind, einschließlich komorbider Zustände und intermediärer Merkmale im Kausalweg, die zum Endergebnis führen., Weiterhin sind Effektgrößen einzelner genetischer Varianten typischerweise sehr klein (obwohl dies nicht ausschließt, dass Effektgrößen auf derzeit unbekannte mikrobiologische Phänotypen höher in der Wasserscheide groß sein können)22. Insgesamt stellen die Auswahl der vielversprechendsten Signale und die Entdeckung ihrer funktionalen Konsequenzen eine große Herausforderung dar. Angesichts der Kosten und Schwierigkeiten bei der Durchführung funktioneller Studien ist die Priorisierung wahrscheinlicher kausaler Gene sehr wichtig. Für die etwa 80 + Depressionsloci ist dies eine gewaltige Aufgabe., Bisher waren bioinformatische Analysen die Hauptstrategie.

Die Feinabbildung identifizierter Loci wird typischerweise als erster Schritt verwendet, um den „glaubwürdigen Satz von SNPs“ zu begrenzen, die wahrscheinlich die für die beobachteten GWAS-Signale verantwortlichen kausalen Varianten enthalten. Transethnische Unterschiede im gegliederten Ungleichgewicht können genutzt werden, um seine Lösung zu verbessern23. Mit Ausnahme der Konvergenzstudie an wiederkehrend depressiven han-chinesischen Frauen war Depression GWASs jedoch auf Personen europäischer Abstammung beschränkt. Daher sind mehr GWASs in anderen ethnischen Gruppen erforderlich, um die Feinkartierungsbemühungen zu unterstützen., Weitere bioinformatische Post-GWAS-Follow-up-Analysen nutzen die Tatsache, dass es nur zwei biologische Mechanismen gibt, die echte SNP–Phänotyp-Assoziationen erklären können: (1) Das SNP kann die Aminosäurekodierung (dh ein nicht synonymer SNP) verändern, indem es die Proteinstruktur und möglicherweise seine Funktion ändert; (2) es kann seine phänotypische Wirkung ausüben, indem es die Expression des Gens beeinflusst., Daher werden bioinformatische Post-GWAS-Pipelines prüfen, ob GWAS-Signale in einem hohen Verknüpfungsgleichgewicht mit nicht-synonymen SNPs in nahe gelegenen Genen stehen, und öffentlich verfügbare Expressions-quantitative Merkmalsloci (eQTL) – Ressourcen aus relevanten Geweben wie dem Gehirn (GTEx, Braineac) oder Vollblut verwenden, um zu überprüfen, welche SNPs in den identifizierten Loci auch mit der Genexpression assoziiert sind24.

Neuere Tools integrieren Evidenz aus GWAS mit eQTL-Daten innerhalb eines Mendelschen Randomisierungsrahmens und ermöglichen die Zuordnung der wahrscheinlichen Kausalität von Genen innerhalb von loci25, 26, 27., Der Mendelsche Randomisierungsansatz basiert auf der Tatsache, dass die DNA-Sequenz fixiert ist, was impliziert, dass die Kausalität nur in eine Richtung fließen kann, wodurch genetische Marker als instrumentelle Variablen verwendet werden können. Mit dem Aufkommen von GWAS und der jüngsten Explosion in Variant Discovery wurde diese einfache Idee mit großer Wirkung angewendet 28. Es wurde insbesondere verwendet, um die Kausalität korrelierter Phänotypen und die Ursprünge genetischer Korrelationen zu untersuchen (siehe auch Herausforderung 4)., Es kann aber auch verwendet werden, um die kausale Rolle von Genen innerhalb identifizierter genetischer Loci für den Phänotyp von Interessen25 zu untersuchen.

Die Mendelsche Randomisierung in ihrer grundlegendsten Form ist in Abb. 2 wo der kausale Zusammenhang zwischen einer Exposition (z. B. Fettleibigkeit) und einem Ergebnis (z. B. Depression) untersucht wird (Assoziation 1 in Abb. 2) verwendung genetischer Varianten, die für die Beeinflussung der Exposition (Adipositas) bekannt sind (Assoziation 2) als instrumentelle Variable, indem der Zusammenhang zwischen den genetischen Varianten und dem Ergebnis (Depression)geschätzt wird (Assoziation 3) 27.,

mendelschen Randomisierung hat drei wichtige Annahmen (siehe Abb. 3). Erstens sollten die genetischen Varianten eine robuste und starke Beziehung zur Exposition haben (a). Zweitens dürfen die Varianten nicht mit Faktoren in Verbindung gebracht werden, die den Zusammenhang zwischen Exposition und Ergebnis verwechseln (b)., Drittens beeinflussen die genetischen Marker für die Exposition das Ergebnis nur durch ihre Wirkung auf die Exposition und nicht durch einen anderen Weg (c). Obwohl die beiden letztgenannten Annahmen schwer zu beweisen sind, wurden in letzter Zeit viele mendelsche Randomisierungssensitivitätsanalysen entwickelt, die weniger auf diese Annahmen angewiesen sind29.

Weitere bioinformatische Analysen untersuchen, ob Gene innerhalb der GWAS-loci sind bevorzugt sich in bestimmten Geweben oder angereichert in bestimmte Netze und Wege, und ob diese Gene sind die Ziele der bestehenden (z.B. psychiatrische) medications22,30. Letztendlich müssen eindeutige Beweise für zugrunde liegende Mechanismen aus funktionellen Studien stammen, z. B. die, die eine Rolle beim Synapsenschnitt für das C4A-Gen bei Schizophrenie31., Die Entwicklung und Steigerung des Durchsatzes von zellbasierten oder Tiermodellassays zur Untersuchung der vielen GWAS-Loci für die Funktion wird eine der Hauptherausforderungen für die unmittelbare Zukunft sein.

Herausforderung 2. Die Suche nach seltenen und weitere gängige Varianten

da die Beziehung zwischen der Stichprobengröße und der Anzahl der erkannten loci, es ist zu erwarten, dass größere Stichprobengrößen zu identifizieren zusätzliche loci. Dazu gehören gängige Varianten mit (gleichmäßigen) kleinen(er) Effekten und wahrscheinlich seltene Varianten von mittlerer bis großer Wirkung, obwohl ihre Rolle bei Depressionen derzeit unbekannt ist32., Die kurze Geschichte von GWASs von beispielsweise Schizophrenie unterstützt die Erwartung, dass bei größeren Probengrößen seltene Varianten entdeckt werden können. Im Allgemeinen ist der Beitrag seltener Variationen starker Wirkungen bei früh einsetzenden, hochvererbbaren, schweren (z. B. Neuroentwicklungsstörungen, einschließlich Schizophrenie) Störungen größer und bei weniger vererbbaren, weniger schweren und später einsetzenden Störungen wie Depression30 geringer. Aber das schließt eine Rolle für seltene Varianten bei Depressionen nicht aus.,

Die Unterstützung, dass seltene Varianten eine Rolle bei Depressionen spielen können, kommt auch von einer großen Masse komplexer Merkmale außerhalb der Psychiatrie, insbesondere der menschlichen Höhe33, 34. Einige seltene Varianten (kleinere Allelfrequenzen 0,8–2,1%) hatten große Effekte, was einen Höhenunterschied von 2 cm implizierte. Die erklärte Varianz genetischer Varianten ist eine einfache Funktion sowohl der Effektgröße als auch der MAF. Als solche, trotz ihrer viel größeren Effektgröße, Die seltenen höhensoziierten genetischen Varianten erklären jeweils, im Durchschnitt, ähnliche Variationsmengen auf Populationsebene wie gemeinsame Varianten., Die wesentlich geringere Effektgröße gängiger Varianten wird durch ihre wesentlich höhere Frequenz „kompensiert“.

Glücklicherweise ist eine kostspielige vollständige Genom-oder Exomsequenzierung möglicherweise nicht erforderlich, um seltene Varianten zu finden, da große GWAS-Stichprobengrößen von einer Million Individuen oder mehr, die sehr großen sequenzierten Referenzproben zugeordnet sind, eine ausreichende Auflösung und Leistung im Niederfrequenzbereich bieten und jetzt zunehmend machbar sind35, 36., Darüber hinaus kann die starke phänotypische und genetische Korrelation zwischen Depressionen und anderen psychischen Störungen genutzt werden, um die Leistungsfähigkeit zu verbessern und sowohl zusätzliche häufige als auch neuartige seltene Varianten für Depression16 zu identifizieren.

Herausforderung 3., Etablierung der genetischen Architektur von Depressionen

Zunächst GWASs von komplexen Merkmalen aus dem einfachen Common disease–common variant (CDCV) Modell operiert, dass eine moderate Anzahl (<100) von Genvarianten der Zwischenfrequenz (MAF > 5%) mit klein-bis mittelschwerer Wirkung (ODER > 1.5) Konto für die Erblichkeit der trait. Die Ergebnisse neuerer GWAS-Studien zu komplexen Merkmalen, einschließlich der Höhe, haben gezeigt,dass dieses CDCV-Modell für die meisten Arten komplexer Merkmale falsch ist37,38, 39., die Erblichkeit beruht auf einer großen Anzahl seltener Varianten mit relativ großen Effekten (einschließlich Kopierzahlvarianten), (iii) dem weit gefassten Erblichkeitsmodell, wobei davon ausgegangen wird, dass die Erblichkeit neben additiven Wirkungen gängiger Varianten auch auf seltene Varianten, nicht additive GxG (Dominanz, Epistase) und GxE-Wechselwirkungen sowie epigenetische Effekte zurückzuführen ist, und (iv) das omnigene Modell, das die Hypothese aufstellt, dass die genetische Architektur komplexer Merkmale durch eine sehr große Anzahl peripherer,allgemeinerer Gene und eine begrenzte Anzahl von „Kerngenen“ gekennzeichnet ist, von denen angenommen wird, dass krankheitsspezifisch37, 40.,

Abgesehen von den noch zu entdeckenden gelegentlichen seltenen Varianten kann das infinitesimale Modell eine gute Annäherung für eine hoch polygene Störung wie Depression bieten. In Bezug auf nicht-additive GXG-und GxE-Wechselwirkungen fehlen entscheidende Beweise, da GWASs bisher nicht zum Nachweis von GXG-und GxE-Wechselwirkungen entwickelt und betrieben wurde, weder für Depressionen noch für andere psychische Störungen oder Körpergröße. Jüngste Studien konnten keinen beträchtlichen Einfluss der Dominanz für eine Vielzahl komplexer Merkmale zeigen41., Frühere Versuche, GxE auf der Grundlage einzelner Kandidatengenese zu studieren42, 43 werden jetzt durch die Verwendung polygener Risikobewertungen ersetzt (z. B. Refs. 44,45). dies kann mehr Versprechen für den Nachweis von GxE-Wechselwirkungen bieten, obwohl die polygenen Risikobewertungen nur ein allgemeines Maß für die genetische Anfälligkeit für Depressionen liefern, das nicht direkt auf zugrunde liegende Mechanismen hinweist., Darüber hinaus vernachlässigt die Verwendung von polygenen Risikobewertungen die Möglichkeit, dass die Auswirkungen der GxE-Interaktion nicht über verschiedene Gene oder Pfade hinweg konsistent sind; Einige genetische Pfade können eine GxE-Interaktion zeigen, andere jedoch nicht oder in umgekehrter Richtung. Nichtsdestotrotz ist es wahrscheinlich, dass diese Interaktionsstudien letztendlich erfolgreich sein werden, wenn beispielsweise „indirekte“ Beweise für substanzielle GxE-Interaktionen zwischen Persönlichkeitsmerkmalen und Umweltausstellungen vorliegen46,47., In Bezug auf das omnigenische Modell haben Wray und Kollegen kürzlich argumentiert, dass es zwar intuitiv ansprechend ist, aber keine ausreichenden empirischen Beweise für die Existenz seiner hypothetischen Kerngenese gibt18.

Unabhängig vom richtigen Modell für die genetische Architektur muss es einen Ehrenplatz für Umwelteinflüsse reservieren., Zusätzlich zu den oben genannten Wechselwirkungen unterstützen zwei epidemiologische Beobachtungen eine wesentliche Umweltkomponente in der Ätiologie der Depression: Obwohl Depression überall zu finden ist, gibt es erhebliche nationale und regionale Unterschiede in der Prävalenz3,48. Aufgrund der letztlich subjektiven Natur des Messprozesses sind diese Prävalenzunterschiede schwer zu interpretieren. Darüber hinaus wurden starke Auswirkungen auf das Depressionsrisiko für langfristige Schwierigkeiten dokumentiert (z., pflege eines dementierenden Partners, anhaltende Arbeitslosigkeit, Opfer von chronischem Mobbing), die zusätzlich das Depressionsrisiko von stressigen Lebensereignissen (z. B. akute Erkrankung des Kindes, im Stich gelassen von Freund) 46,49,50,51. Es wird typischerweise angenommen, dass die letzteren kurzfristigen Faktoren eine Rolle beim Zeitpunkt der Depression bei Patienten spielen, die anfällige Personen über die diagnostische Schwelle drängen. Obwohl solche Umweltauswirkungen teilweise den genetischen Hintergrund von Depressionen widerspiegeln (z.,, gen–Umwelt-Korrelation); Es ist jedoch wahrscheinlich, dass sie einen zusätzlichen additiven Beitrag zur Erklärung des Depressionsphänotyps sowie zur Interaktion mit dem genetischen Risiko leisten.

Herausforderung 4. Genetische Pleiotropie und entwirrende Kausalzusammenhänge mit anderen Merkmalen

Pleiotropie ist das Phänomen, bei dem eine genetische Variante zwei oder mehr Phänotypen beeinflusst52. Im Einklang mit der hohen Komorbidität bei psychischen Störungen weisen GWAS-Ergebnisse auch auf eine erhebliche genetische Überlappung hin, obwohl das Ausmaß möglicherweise unerwartet war53., SNP-basierte genetische Korrelationen (rg) zwischen Depressionen und anderen psychischen Störungen sind substantiell14. Pleiotropie ist nicht spezifisch für die Psychiatrie und wurde auch zwischen Depression und somatischen Bedingungen14,54,55 gezeigt.

Ein Teil der genetischen Korrelationen kann sich aus symptomatischer/diagnostischer Überlappung, Komorbidität oder sogar aus einem Artefakt diagnostischer Fehlklassifizierung ergeben. Es ist nützlich, zwischen Heterogenität aufgrund verschiedener Symptommuster zu unterscheiden, die alle die diagnostischen Kriterien von MDD erfüllen, und Heterogenität aufgrund von Komorbidität mit anderen psychischen Störungen, einem häufigen Phänomen., Genetische Korrelationen können auch eine häufige Ursache widerspiegeln. Zum Beispiel beinhalten praktisch alle psychischen Störungen eine Sensibilität für Stresssituationen, weshalb individuelle Unterschiede in der Einschätzung und Bewältigung von stressigen Erfahrungen einen Einfluss auf die Schwere ihrer Manifestation haben. Diese Gemeinsamkeit impliziert, dass genetische Varianten, die die Beurteilung und Bewältigung beeinflussen, in GWASs dieser psychischen Störungen auftauchen können, obwohl sie bestenfalls kausal auf generische Weise beteiligt sind und nicht unbedingt Teil der Pathophysiologie der spezifischen Störung sind., Im Watershed-Modell befinden sich diese geteilten Varianten zur Bewältigung von Konflikten oder Exekutivfunktionen wahrscheinlich relativ stromaufwärts, wobei viele Zusammenflüsse stromabwärts liegen. Die höhere hierarchische Position macht es“ einfacher“, an mehreren Phänotypen beteiligt zu sein als Varianten, die stromabwärts liegen.

Ein einzigartiges Merkmal der genetischen im Gegensatz zu klassischen epidemiologischen Assoziationen, die bei der Entschlüsselung der Kausalität hilft, ist, dass Verwechsler (oder dritte Variablen), die sowohl genetische Marker als auch Ergebnisphänotypen beeinflussen, nicht existieren (DNA ist fixiert)., Die Mendelsche Randomisierung kann daher auch verwendet werden, um die Ursachen korrelierter Merkmale mithilfe genetischer Marker zu entwirren, um zwischen alternativen kausalen Erklärungen wie Reverse Causation und Shared causes zu unterscheiden56. Eine wichtige Voraussetzung für eine effektive Mendelsche Randomisierung ist die Verfügbarkeit einer ausreichenden Anzahl von genetischen Markern, die mit der Exposition verbunden sind, da ihre kombinierte Wirkung die Stärke der instrumentellen Variablen bestimmt. Dies bedeutet, dass die Unterscheidung der Kausalität zwischen Depression und assoziierten Merkmalen mithilfe der Mendelschen Randomisierung erst kürzlich möglich geworden ist., Die weitere Entdeckung zusätzlicher genetischer Varianten für Depressionen wird wichtig sein, um ihre Stärke als instrumentelle Variable und damit die Leistungsfähigkeit Mendelscher Randomisierungsanalysen zu verbessern, um alternative Kausalwege zu unterscheiden und so neue Hinweise auf alte Fragen zu geben.

Herausforderung 5. Schließen der“Heritabilitätslücke“

Genetische Varianten, die von GWAS nachgewiesen wurden, erklären typischerweise nur einen Bruchteil der gesamten familien – oder zwillingsbasierten Erblichkeit. Dies ist bekannt geworden als das fehlende Vererbbarkeitsproblem oder Vererbbarkeitsproblem gap41,57., Die kürzlich eingeführte Methodik erlaubt nun auch die Berechnung der SNP – oder Chip-based Heritability (h2SNP), bei der es sich um den Anteil der phänotypischen Varianz handelt, der gemeinsam von allen Varianten auf einem Standard-GWAS-Chip berücksichtigt wird. h2SNP liefert eine Obergrenze Schätzung der genetischen Effekte, die durch eine (gut angetriebene) GWAS58 nachgewiesen werden könnten. Der Rest ist wahrscheinlich auf seltenere und strukturelle Varianten zurückzuführen, die bis vor kurzem nicht von regulären GWAS-Arrays erfasst wurden35., Die neueste PGC-Depression GWAS schätzt diesen h2SNP auf ~9%, was nur etwa einem Viertel der Erblichkeit entspricht, basierend auf Zwillings-und Familienstudien von ~35%. Messfehler und Heterogenität in der Phänotypdefinition zwischen den verschiedenen PGC-Kohorten können jedoch einen Teil des Unterschieds in der Erblichkeit erklären, da die CONVERGE-Studie einen h2SNP zwischen 20 und 29% innerhalb ihrer Kohorte von sorgfältig bewerteten Frauen mit früh einsetzender rezidivierender Depression fand.,

Ein weiterer Teil der Heritabilitätslücke kann auf potenziell aufgeblasene Schätzungen der Zwillingsherbbarkeit zurückgeführt werden, die durch Gen-by-Common (C) (oder Shared) Environment (GxC) – Interaktionen verursacht werden45. Das heißt, genetische Auswirkungen hängen von Umweltfaktoren ab, die von Zwillingen gemeinsam genutzt werden, die in derselben Familie aufwachsen, jedoch nicht von unabhängigen Personen in den GWAS-Proben. Die statistischen Modelle, die in Zwillingsstudien zur Schätzung der zwillingsbasierten Erblichkeit verwendet wurden, führen den Joint Effect (GxC) vollständig auf die genetische Komponente zurück, wodurch die Schätzungen der Erblichkeit aufgeblasen und der Beitrag der gemeinsamen Umwelt verringert wird., Die GxC-Erklärung „löst“ nicht nur (einen Teil) die Vererbbarkeitslücke, sondern auch das Paradoxon der gemeinsamen Umgebung. Dieses Paradox bezieht sich auf die offensichtliche Inkonsistenz, dass die in Zwillingsstudien verwendeten statistischen Modelle im Gegensatz zu epidemiologischen Studien typischerweise kaum eine gemeinsam genutzte Umweltvarianz feststellen, während viele (distale) Umweltrisikofaktoren von Zwillingen in derselben Familie geteilt werden, z. B. Armut, Instabilität der Familie, Vernachlässigung von Kindern, Stressfaktoren in der Nachbarschaft, Minderheitenstatus usw., Wie von Uher und Zwicker45 hervorgehoben, verschwindet dieses Paradoxon, wenn wir erkennen, dass die Auswirkungen dieser gemeinsamen Umweltfaktoren von Merkmalen abhängen, die in größerem Maße von monozygoten als dizygoten Zwillingen, dh genetischen Varianten, geteilt werden.

Der Unterschied zwischen der durch GWAS identifizierten Varianten erklärten Erblichkeit und der h2SNP wurde auch treffender als „versteckte“ Erblichkeit bezeichnet, da zukünftige größere GWASs zusätzliche Signale erkennen sollen, die noch im Rauschen verborgen sind., Darüber hinaus wird erwartet, dass neue Generationen von dichteren und besser unterstellten GWAS-Arrays seltenere und strukturellere Varianten erfassen,was den h2SNP erhöhen und seine Lücke zum gesamten (potenziell aufgeblasenen) (familien-und zwillingsbasierten) Erbe verringern wird35, 57.

Herausforderung 6., Die Verringerung der phänotypischen Heterogenität

Eine große Herausforderung ist die Identifizierung genetischer Varianten, die ursächlich an MDD beteiligt sind, und dies wird durch die Verwendung einer minimalen Phänotypisierung (basierend auf einigen Symptomen) verstärkt, die, wie kürzlich gezeigt, Fälle hervorgebracht haben kann, die nicht repräsentativ für MDD sind und von Menschen angereichert werden „mit unspezifischen subklinischen depressiven Symptomen und Depressionen infolge einer komorbiden Krankheit“60.,

Traditionell wurden Endophenotypen von Depressionen in der Hoffnung verwendet, dass dies den Abstand zwischen Genen und Phänotyp verkürzen und folglich die genetische Heterogenität verringern würde. Bis heute haben sich die Erwartungen nicht erfüllt, da die verwendeten Endophenotypen genetisch nicht weniger komplex waren. Die kürzlich identifizierten genetischen Signale können jedoch neue Erkenntnisse über zugrunde liegende pathophysiologische Wege und Netzwerke liefern, die Hinweise auf geeignetere, weniger komplexe Endophenotypen (mikrobiologische Phänotypen) liefern, die sich im Wasserscheidenmodell auf höheren Ebenen befinden und somit näher an den Genen liegen., Konstrukte, die durch Aufgabenleistung wie Belohnungsempfindlichkeit und Aufmerksamkeitsverzerrungen bewertet werden, können als Endophenotypen einen potenziellen Nutzen haben, wenn sie mit genetischen Signalen assoziiert sind. Aufgrund ihrer transdiagnostischen Relevanz können sie auch andere Störungen berücksichtigen, bei denen diese Mechanismen ebenfalls aktiv sind.

Einige argumentieren, dass ein anderer Weg in der Verringerung der phänotypischen Heterogenität liegt, indem sie auf einen bestimmten Subtyp wie früh einsetzende wiederkehrende Melancholie oder einen bestimmten Symptomcluster abzielen9., Andere glauben, dass ein umfassenderer Phänotypansatz ein besser nachvollziehbares Ziel für genetische Studien bieten wird, da dadurch mehr Signale identifiziert werden11. Die Ergebnisse des CONVERGE-Konsortiums, die auf einer Stichprobengröße basierten, die viel kleiner war als die anderen jüngsten Depressions-GWASs, legen nahe, dass sich eine gründliche Phänotypisierung auszahlen kann9. Neben der qualitativ hochwertigen Messung von Depressionen konzentrierte sich diese Studie auf wiederkehrende schwere Depressionen, die genetisch homogener sein können., CONVERGE unterschied sich jedoch in zusätzlichen Aspekten von den anderen MDD-GWASs, einschließlich der chinesischen Stichprobe, des Fokus auf Frauen und des analytischen Ansatzes. Wir können nicht ausschließen, dass diese Unterschiede zum Erfolg von CONVERGE beigetragen haben.

Die jüngsten GWASs-Erfolge mit breiten Phänotypen von Depression und Neurotizismus61 scheinen den breiten Schleppnetzansatz zu unterstützen13. Beachten Sie jedoch, dass die Phänotypbreite mehr Lärm ausgesetzt ist, da die Wahrscheinlichkeit, dass identifizierte Loci nicht an der Physiologie des interessierenden Phänotyps beteiligt sind, mit der Breite zunimmt (siehe Herausforderung 4).,

Im Gegensatz zu breiteren milderen depressiven Zuständen können auch andere klinisch erkennbare „Subtypen“ von Depressionen, einschließlich früh einsetzender rezidivierender Depressionen, und die schwereren Subtypen melancholischer,bipolarer und psychotischer Depressionen weniger heterogen sein62,63, 64. Es ist auch wichtig zu bedenken, dass selbst sehr homogene Subtypen, die durch Verhaltenssymptome definiert sind, im Wasserscheidenmodell immer noch niedrig platziert sind und multifaktoriell bleiben, wobei mehrere zugrunde liegende ätiologische Wege vorliegen, obwohl sie möglicherweise weniger genetisch heterogen sind als alle „Depressionen“ zusammen.,

Neuartige Ansätze zur Verbesserung der Phänotypdefinition von Depressionen können erforderlich sein. Im Folgenden skizzieren wir zwei komplementäre Ansätze, die Depressionen nutzen, die auf der engsten Ebene der einzelnen Symptome gemessen werden.

Bottom-up: einzelne Symptome einer Depression als Ausgangspunkt

Symptomspezifisches GWASs zur Untersuchung ihres genetischen Hintergrunds kann ein interessanter nächster Schritt sein. Frühere Depressions-GWASs haben Composite-Scores oder diagnostische Case-Control-Designs verwendet., Basierend auf Daten der britischen Biobank zeigten Nagel und Kollegen, dass der zusammengesetzte Score von Neurotizismus, einem wichtigen Persönlichkeitsmerkmal, das sich teilweise mit Depression66 überschneidet, den Fokus auf genetische Varianten lenkt, die die Mehrheit der aggregierten Elemente betreffen, dh „globale Varianten“. Das genetische Signal von „lokalen“ Varianten, die nur einen oder einige der aggregierten Elemente betrafen, wurde stark verwässert65. Angesichts seiner mehrdimensionalen und heterogenen Natur ist es plausibel, dass symptomspezifische GWASs der Depression ähnliche Ergebnisse liefern wird., Einige erste Beweise stammen aus einer relativ kleinen Stichprobe, die zeigt, dass h2SNP aus vier Komponenten von Depressionssymptomen (Appetit, depressive Stimmung und Anhedonie, Schlaflosigkeit und Angstzustände) unterschiedlich war, was auf den möglichen Verdienst eng definierter Phänotypen hindeutet67.

Top-down: Verwenden Sie hierarchische Dimensionsmodelle

Hierarchische Dimensionsmodelle wie die Hierarchische Taxonomie der Psychopathologie (HiTOP), um zu zeigen, wie psychopathologische Dimensionen in einer Hierarchie angeordnet werden können, die von sehr breiten Dimensionen auf „Spektrumebene“ reicht (z.,, not, Denkstörung,enthemmte Externalisierung usw.), zu spezifischeren Clustern von Symptomen. Zum Beispiel besteht das Distress Spectrum, eines der fünf internalisierenden Spektren, aus den unteren Clustern (Unterdimensionen) von Reizbarkeit, Anhedonie, Betäubung, körperlicher Panik, Suizidalität, Dysphorie, Retardierung, Trägheit, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit und generalisierter Angst69. Diese Modelle gehen von einer Hierarchie aus, die Dimensionen auf Spektrumebene mit hochpleiotropen Varianten verknüpft, die Symptomcluster niedrigerer Ordnung mit weniger pleiotropen Variantenclustern subsumetieren., Diese phänotypische Ordnung von eng bis breit kann bei der Interpretation genetischer Befunde helfen.

Herausforderung 7. Personalisierte Behandlung

Ein wichtiges Thema ist die Nützlichkeit identifizierter Varianten zur individualisierten Behandlung von Depressionen. Drei Anwendungen können genomische (polygene) Risikovorhersage, Genombearbeitung und die Identifizierung neuartiger „drogenfähiger“ Ziele sein. GWAS-Ergebnisse können für die Vorhersage des genomischen Risikos verwendet werden. Ein erhöhtes Risiko könnte zu einer intensiveren Überwachung oder sogar zu prophylaktischen Behandlungen führen, die nicht mit einem bestimmten Kausalmechanismus zusammenhängen (vgl., vorbeugende Mastektomie bei hohem genetischen Brustkrebsrisiko). Die weit verbreitete Pleiotropie unter den Phänotypen psychischer Störungen (genetische Korrelationen) kann verwendet werden, um die Vorhersage des genomischen Risikos zu verbessern, so dass dies der personalisierten Medizin zugute kommen kann70. Angesichts der geringen Wirkungsgröße von SNP-basierten genetischen Prädiktoren70 ist eine genetische risikoorientierte prophylaktische Behandlung jedoch noch nicht realistisch.

Genombearbeitungstechnologie wie CRISPR / Cas9 kann es ermöglichen, Gene in lebenden Zellen präzise, billig und schnell zu verändern oder zu deaktivieren, indem Stücke aus der DNA71, 72 geschnitten,ersetzt oder hinzugefügt werden., Es ist jedoch höchst zweifelhaft, ob dies aufgrund ihrer geringen Wirkungsgrößen, unbekannten individuellen Relevanz (von Population zu Individuum), kausaler Relevanz (zu stromaufwärts) und unerwünschter „Nebenwirkungen“ jemals eine Relevanz für die „Fixierung“ von depressionsassoziierten genetischen Varianten haben wird Genom-Editing (genetische Pleiotropie).

In Bezug auf die Pharmakotherapie haben praktisch alle derzeit in der Psychiatrie verwendeten Medikamente ihren Ursprung in zufälligen Befunden des vorigen Jahrhunderts, während rationale Ansätze zur Entwicklung neuer pharmakologischer Behandlungen sich meist nicht ausgezahlt haben., Die jüngsten Ergebnisse der PGC-Depressions-GWAS zeigten, dass Blei-SNPs in einigen Loci innerhalb von Genen lagen, von denen bekannt ist, dass sie eine Rolle bei der neuronalen Entwicklung, der synaptischen Funktion, den Transmembranadhäsionskomplexen und/oder der Regulation der Genexpression im Gehirn spielen. Darüber hinaus wurden Gene, die Ziele von Antidepressiva sind, stark für depressionsassoziierte Signale angereichert, was auf eine pharmakotherapeutische Relevanz hindeuten kann73., Darüber hinaus waren einige identifizierte Loci mit klinischen Merkmalen einer Depression assoziiert, einschließlich früh einsetzendem, Wiederauftreten und Schweregrad, und implizierte präfrontale und anteriore cinguläre Kortex in der Pathophysiologie der Depression (Hirnregionen, die MRI zeigen anatomische und funktionelle Unterschiede zwischen MDD-Fällen und Kontrollen). Daher können aktuelle genomische Befunde ein erhebliches Potenzial für die Entwicklung neuer Depressionsmedikamente haben. Die Zukunft wird es zeigen.,

Die komplexe genetische Natur der Depression wirft jedoch die Frage auf, für wen Medikamente, die auf der Grundlage von GWAS-Befunden entwickelt wurden, wirken werden. Bei einer hochkomplexen merkmalsähnlichen Depression trägt wahrscheinlich jeder Einzelne eine einzigartige Kombination aus Schutz-und Risikoallelen (siehe Ref. 18 für eine illustration). Je polygener ein Merkmal ist, desto mehr Kombinationen dieser Sätze von Allelen sind möglich, was bedeutet, dass jedes Individuum wahrscheinlich eine andere Kombination hat, einschließlich betroffener Individuen, deren Symptomspiegel die diagnostische Schwelle überschritten haben., Dies erklärt, warum die meisten psychischen Störungen hoch vererbbar sind, aber nur schwach vererbbar22. Aufgrund der genetischen Rekombination bleibt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind eine Mischung von Allelen von einem betroffenen Elternteil erbt, was zu einem ausreichend hohen genetischen Risiko führt, um auch die diagnostische Schwelle zu überschreiten, relativ gering. Daher sollten Effektgrößen, die von GWASs einer genetischen Variante mit Depression abgeleitet sind, im Kontext eines gemittelten Hintergrunds interpretiert werden; Bei einzelnen Trägern kann der Beitrag einer bestimmten Variante viel größer sein., Ein bestimmtes Medikament kann nur in der Untergruppe von Individuen wirksam sein, die die genetische Variante und den von dem Medikament angestrebten Weg teilen. Die Wirksamkeit eines Arzneimittels im Einzelfall hängt somit von der Anzahl möglicher Kombinationen ab, bei denen die jeweilige Variante ein notwendiger Bestandteil ist, um depressiv zu werden. Letztendlich kann die Präzisionsmedizin für hoch polygene Störungen wie Depressionen davon abhängen, ob diese einzigartigen individuellen genomischen Profile erfolgreich an medikamentöse Behandlungen18 angepasst werden.