Einblicke in MHC-Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen: fine-mapping-Ergebnisse, epistasis, Krankheit und Biologie
die Assoziationen zwischen MHC-und Autoimmun-Erkrankungen gemeldet, die in den 1970er Jahren wurden einige der frühesten beschriebenen genetischen Assoziationen , sind und bleiben die stärksten Risikofaktoren für Autoimmunerkrankungen., Nach der Entwicklung von Breitbild-Genotypisierungsplattformen und Imputationspipelines wurden MHC-Imputationen und-mapping in europäischen und asiatischen Populationen für die häufigsten Autoimmunerkrankungen durchgeführt, einschließlich RA, CeD , Psoriasis , ankylosierende Spondylitis (AS), systemischer Lupus erythematodes (SLE), T1D , Multiple Sklerose (MS), Morbus Graves , entzündliche Darmerkrankungen (IBD) und Dermatomyositis (DM) . Tabelle 1 zeigt die wichtigsten assoziierten Varianten und unabhängig assoziierten Loci für Autoimmunerkrankungen.,
2012 bestätigte eine bahnbrechende MHC-Feinkartierungsstudie, die an Personen europäischer Abstammung mit RA durchgeführt wurde, die stärkste Assoziation mit dem Klasse-II-HLA-DRB1-Gen sowie anderen unabhängigen Assoziationen. Zuvor wurde ein erhöhtes Risiko für RA für eine Reihe von Konsens-Aminosäuresequenzen an den Positionen 70-74 im HLA-DRB1-Gen berichtet, das als „Shared Epitope“ – Locus bekannt ist . Die unterstellten Daten zeigten, dass die signifikantesten Assoziationen mit zwei Aminosäuren an Position 11 bestanden, die sich in einer Peptidbindungsrille des HLA-DR-Heterodimers befanden., Dies deutete auf eine funktionelle Rolle für diese Aminosäure bei der Bindung des RA-auslösenden Antigens hin. Ähnliche Fine-Mapping-Studien folgten für andere Autoimmunerkrankungen (Tabelle 1).
Im Allgemeinen haben Fine-Mapping-Strategien bei den meisten Autoimmunerkrankungen den wichtigsten assoziierten Locus bestätigt, der durch Serotypenanalyse innerhalb eines bestimmten MHC-Locus gemeldet wurde. Solche Strategien haben auch die Identifizierung spezifischer Allelvarianten oder Aminosäuren sowie unabhängiger Varianten in verschiedenen HLA-Klassen ermöglicht., Zum Beispiel war in CeD die stärkste Assoziation mit dem bekannten DQ-DR-Ort, und fünf weitere unabhängige Signale in den Klassen I und II wurden ebenfalls identifiziert. CeD ist die einzige Autoimmunerkrankung, für die das Antigen Gluten bekannt und gut untersucht ist. Gluten ist ein diätetisches Produkt in Weizen, Gerste und Roggen. Es wird im Darm verdaut und durch Gewebetranglutaminaseenzyme desamidiert, so dass es perfekt zu den Bindungstaschen eines bestimmten CeD-Risiko-DQ-Heterodimers passt (kodiert durch die Haplotypen DQ2.2, DQ2.5 und DQ8)., Diese Assoziation wurde durch MHC-Fine-Mapping bestätigt, das Rollen für vier Aminosäuren in den DQ-Genen mit den stärksten unabhängigen Assoziationen zum CeD-Risiko anzeigte . In ähnlicher Weise wurden die Hauptassoziationen für T1D, MS und SLE innerhalb des MHC-Klasse-II-Ortes bestimmt (die Assoziationen für diese drei Krankheiten beziehen sich auf einen bestimmten HLA-DQ-DR-Haplotyp), und es gibt auch unabhängige, aber schwächere Assoziationen mit den Klassen I und/oder III Regionen., In DM, fine-mapping in einer asiatischen Bevölkerung identifizierte MHC-Assoziationen getrieben von Varianten, die sich rund um die MHC-Klasse-II-region, die mit HLA-DP1*17 wird der wichtigste . Im Gegensatz, die primäre und die stärksten Assoziationen bei Schuppenflechte und WIE waren die MHC-Klasse-I-Moleküle, während unabhängige Verbände zu den Klasse-I-locus wurden auch berichtet für IBD und Morbus Basedow., Klasse-III-Varianten sind schwach an Autoimmunerkrankungen beteiligt, aber mehrere Assoziationen in der MHC-Klasse-III-Region wurden für MS gesehen; zum Beispiel die Assoziation zu rs2516489, die zum Long-Haplotyp zwischen MICB-und LST1-Genen gehört. Das Assoziationssignal zu rs419788-T im Klasse-III-Regionsgen SKIV2L wurde ebenfalls an der SLE-Anfälligkeit beteiligt, was einen neuartigen Ort darstellt, der durch Feinabbildung in britischen Eltern-Kind–Trios identifiziert wurde ., Ein unabhängiges Assoziationssignal zu Klasse III wurde ebenfalls durch eine große Metaanalyse europäischer SLE-Fälle und-Kontrollen und insbesondere vor NOTCH4 identifiziert (rs8192591). Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu erklären, wie diese genetischen Variationen zur Prädisposition für SLE beitragen.
Neben der Identifizierung unabhängiger Varianten ermöglichen MHC-Fine-Mapping-Studien die Analyse epistatischer und nicht additiver Effekte im Locus., Diese Phänomene treten auf, wenn die Wirkung eines Allels auf die Manifestation der Krankheit vom Genotyp eines anderen Allels am Ort (nicht additiver Effekt) oder vom Genotyp des „Modifikator“-Gens an einem anderen Ort (Epistase) abhängt. Nicht-additive MHC-Effekte wurden in CeD festgestellt, bei denen das Wissen, dass Gluten das kausale Antigen war, einen Vorteil bei der Untersuchung der antigenspezifischen Struktur des DQ-Heterodimers bot. Das CeD-Risiko wird durch das Vorhandensein mehrerer HLA-DQ-Haplotypen vermittelt, einschließlich des DQ2.5, DQ2.,2 und DQ8 Haplotypen, die die spezifische Tasche bilden, die Gluten T-Zellen effizient präsentiert. Diese Haplotypen können entweder in cis codiert werden, wenn sich sowohl DQA1 als auch DQB1 auf demselben Chromosom befinden, oder in trans, wenn sie sich auf verschiedenen Chromosomen befinden. Einige DQ-Allelvarianten verleihen CED nur in Kombination mit bestimmten anderen Haplotypen eine Anfälligkeit und bilden eine CeD-prädisponierende Trans-Kombination. Zum Beispiel verleiht HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) CeD nur dann ein Risiko, wenn es mit DQ2.2 oder DQ2.5 kombiniert wird, was zur Bildung anfälliger Haplotypen in trans beiträgt., Insbesondere DQ7 / DQ2. 2 heterozygosity verleiht ein höheres Risiko für CeD als homozygosity für eines dieser Allele, und ist ein Beispiel für eine nicht-additive Wirkung für beide Allele.
Im Gegensatz zu CeD sind die genauen Haplotypen und ihre zugehörigen Eigenschaften für die meisten anderen Autoimmunerkrankungen unbekannt; Daher könnte die Analyse nicht additiver Wirkungen neue Erkenntnisse über potenziell krankheitsverursachende Antigene liefern. Lenz et al., beweise für signifikante nichtadditive Wirkungen bei Autoimmunerkrankungen, einschließlich CeD, RA, T1D und Psoriasis, die durch Wechselwirkungen zwischen bestimmten klassischen HLA-Allelen erklärt wurden . Zum Beispiel wurden spezifische Wechselwirkungen beschrieben, die das T1D-Krankheitsrisiko erhöhen, zwischen HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 Genotypen und für mehrere Kombinationen der gemeinsamen HLA-DRB1 -, HLA-DQA1-und HLA-DQB1-Haplotypen ., In AS wurde eine epistatische Wechselwirkung für Kombinationen von HLA-B60 und HLA-B27 beobachtet, was darauf hinweist, dass Personen mit dem HLA-B27+/HLA-B60+ – Genotyp ein hohes Risiko haben, AS zu entwickeln . Darüber hinaus fand eine kürzlich durchgeführte Studie an MS Hinweise auf zwei Wechselwirkungen mit Allelen der Klasse II: HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 und HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, obwohl ihr Beitrag zur fehlenden Erblichkeit bei MS gering war .
Epistatische Wechselwirkungen zwischen MHC-und Nicht-MHC-Allelen wurden auch bei mehreren Autoimmunerkrankungen, einschließlich SLE, MS, AS und Psoriasis, berichtet., In einer großen europäischen Kohorte von SLE-Patienten wurde beispielsweise die signifikanteste epistatische Wechselwirkung zwischen der MHC-Region und dem zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA4) identifiziert, das bei der Begegnung mit APCs in T-Zellen hochreguliert wird. Dies unterstreicht, dass eine angemessene Antigenpräsentation und T-Zell-Aktivierung für die SLE-Pathogenese wichtig sind . Insbesondere sind Wechselwirkungen zwischen MHC-Klasse I und spezifischen Killer-Immunglobulinrezeptor-Genen (KIR) wichtig für die Prädisposition für Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis-Arthritis, Sklerodermie, Sarkoidose und T1D ., KIR-Gene werden vom Leukozytenrezeptorkomplex auf Chromosom 19q13 kodiert und auf natürlichen Killerzellen und Subpopulationen von T-Zellen exprimiert . Schließlich wurden epistatische Wechselwirkungen zwischen MHC-Klasse I und ERAP1 für AS, Psoriasis und Behçet-Krankheit beschrieben .
Die Assoziation neuartiger MHC-Varianten und die Identifizierung von Interaktionseffekten innerhalb des MHC erweitern unser Verständnis der Biologie, die Autoimmun-und Entzündungskrankheiten zugrunde liegt., Die Feinabbildung des wichtigsten assoziierten Ortes innerhalb der HLA-DQ-DR-Haplotypen hat die Bestimmung der Schlüsselaminosäurepositionen im DQ-oder DR-Heterodimer ermöglicht. Das Auffinden spezifischer Aminosäuren führt zu einem besseren Verständnis der Struktur und Art potenzieller Antigene für Autoimmun-oder Entzündungskrankheiten, und diese können dann durch Bindungsassays und molekulare Modellierung getestet werden., Die Tatsache, dass sich diese Positionen in peptidbindenden Rillen befinden, deutet darauf hin, dass sie einen funktionellen Einfluss auf die Präsentation antigener Peptide gegenüber T-Zellen haben, entweder während der frühen Thymianentwicklung oder während peripherer Immunantworten . Darüber hinaus bietet die Analyse nicht additiver Effekte in MHC-assoziierten Loci die Möglichkeit, antigenspezifische Bindungstaschen und wichtige Aminosäuresequenzen zu identifizieren., Beispielsweise führte die Identifizierung der schützenden, fünf-Aminosäuresequenz DERAA als Schlüsselsequenz im RA-schützenden HLA-DRB1:13-Allel und seine Ähnlichkeit mit menschlichen und mikrobiellen Peptiden zur Identifizierung von (citrulliniertem) Vinculin und einigen Pathogensequenzen als neuartige RA-Antigene .
Die Identifizierung unabhängiger Signale in MHC-Klassen I und III für viele Autoimmunerkrankungen impliziert, dass diese Krankheiten neuartige Wegmechanismen beinhalten., Zum Beispiel schlägt die Assoziation von CeD mit Klasse-I-Molekülen eine Rolle für angeborene intraepitheliale Leukozyten vor, die auf die Klasse-I-Expression beschränkt sind und für die epitheliale Integrität und Pathogenerkennung wichtig sind . Assoziationen der Klasse I zu RA, T1D und anderen Autoimmunerkrankungen legen nahe, dass zytotoxische CD8+ – Zellen an der Pathogenese von Krankheiten sowie CD4+ – Helfer-T-Zellen beteiligt sind.
Die erkenntnistheoretischen Wirkungen von MHC-und Nicht-MHC-Loci zu entdecken, kann auch Aufschluss über Krankheitsmechanismen geben., Zum Beispiel reduzieren ERAP1-Funktionsverlustvarianten das Risiko von AS bei Personen, die HLA-B27-positiv und HLAB-40:01-positiv sind, jedoch nicht bei Trägern anderer Risiko-Haplotypen . Ähnliche epistatische Effekte wurden auch bei Psoriasis beobachtet, so dass Personen, die Varianten in ERAP1 trugen, nur dann ein erhöhtes Risiko zeigten, wenn sie auch ein HLA-C-Risiko-Allel trugen . In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen haben Mausstudien gezeigt, dass ERAP1 die Spaltung verwandter Epitope so bestimmt, dass sie durch das HLA-B27-Molekül dargestellt werden können ., Die Bestätigung, dass bestimmte Epitope durch ERAP1 gespalten werden müssen, um von CD4+ – und CD8+ – Zellen effizient präsentiert zu werden, ist ein entscheidender Schritt bei der Identifizierung spezifischer Auslöser für Autoimmunerkrankungen.
Die jüngsten Entdeckungen genetischer Assoziationen zwischen MHC-Allelen und Autoimmunerkrankungen sind bemerkenswert und bieten das Potenzial, krankheitsverursachende Antigene zu identifizieren. Dies wäre ein wichtiger Schritt zur Entwicklung neuer Behandlungen und zur Vorbeugung von Krankheiten., Wir verstehen jedoch immer noch nicht genau, wie die meisten assoziierten Allele und Haplotypen funktionieren, und umfangreiche funktionelle Studien sind erforderlich, um ihre Beteiligung an Krankheiten zu klären.
Erklärte Erblichkeit durch unabhängige MHC-Loci für Autoimmunerkrankungen
Erblichkeit ist eine Schätzung, wie viel Variation in einer Krankheit oder einem Phänotyp durch genetische Varianten erklärt werden kann., Die Schätzung der Erblichkeit ist wichtig für die Vorhersage von Krankheiten, aber für häufige Krankheiten ist sie eine Herausforderung und hängt von methodischen Präferenzen, der Prävalenz von Krankheiten und Gen–Umwelt-Interaktionen ab, die sich für jeden Phänotyp unterscheiden . Es ist daher schwierig, Heritabilitätsschätzungen über Krankheiten hinweg zu vergleichen. Dennoch wurde bei vielen Krankheiten geschätzt, wie viel phänotypische Varianz durch den Hauptort und durch unabhängige MHC-Loci erklärt werden kann .,
Bei Autoimmunerkrankungen mit einem Hauptassoziationssignal, das von einem Ort der Klasse II kommt, variiert die gemeldete Varianz, die durch MHC − Allele erklärt wird, zwischen 2 und 30% . Der stärkste Effekt wird für T1D berichtet, bei dem die Haplotypen HLA-DR und HLA-DQ 29,6% der phänotypischen Varianz erklären; unabhängig assoziierte Loci in HLA-A, HLA-B und HLA-DPB1 erklären zusammen etwa 4% der gesamten phänotypischen Varianz, während alle anderen Nicht-MHC-Loci für 9% verantwortlich sind ., In ähnlicher Weise erklärt der HLA-DQ-DR − Locus in CeD, der den gleichen hauptassoziierten Haplotyp wie T1D aufweist, 23 − 29% der Krankheitsvarianz (abhängig von der geschätzten Prävalenz der Krankheit, die 1 − 3% beträgt), während andere MHC-Allele 2 − 3% erklären und Nicht-MHC-Loci 6,5-9% erklären . In seropositivem RA werden 9,7% der phänotypischen Varianz durch alle assoziierten DR-Haplotypen erklärt, während ein Modell mit drei Aminosäurepositionen in DRB1 zusammen mit unabhängig assoziierten Aminosäuren in HLA-B-und HLA-DP-Loci 12,7% der phänotypischen Varianz erklärt ., Dies zeigt, dass Nicht-DR-Varianten einen Anteil der Erblichkeit erklären, der mit dem in anderen Nicht-MHC-Loci vergleichbar ist (4,7 − 5,5% bei Asiaten und Europäern) . Die nichtadditiven Wirkungen von DQ-DR-Haplotypen können auch einen erheblichen Anteil der phänotypischen Varianz erklären: 1,4% (RA), 4,0% (T1D) und 4,1% (CeD). In MS macht das haupt assoziierte Allel, DRB1*15:01, 10% der phänotypischen Varianz aus, während alle Allele in DRB1 11,6% erklären. Ein Modell, das alle unabhängigen Varianten (und solche der Klassen I, II und III) enthält, erklärt 14,2% der Gesamtvarianz der MS-Anfälligkeit .,
In SLE ist der Varianzanteil, der durch den MHC erklärt wird, mit nur 2% deutlich geringer und hauptsächlich auf Varianten der Klasse II zurückzuführen. Bei IBD ist die Assoziation mit MHC schwächer als bei klassischen Autoimmunerkrankungen, wobei der Beitrag bei Morbus Crohn (CD) geringer ist als bei Colitis ulcerosa (UC) . Die Haupt – und Sekundärvariante können nun 3,1% der Erblichkeit bei CD und 6,2% bei UC erklären, was zwei-bis zehnmal größer ist als zuvor durch die Haupteffektanalyse bei beiden Krankheiten (0,3% bei CD und 2,3% bei UC für den Haupt-SNP-Effekt) ., Unter allen hier diskutierten Krankheiten ist der Haupteffekt des assoziierten Haplotyps weitaus stärker als die unabhängigen Effekte anderer Loci (mit Ausnahme von IBD, bei denen die MHC-Assoziation insgesamt schwächer ist). Unabhängige MHC-Loci können nun jedoch eine vergleichbare Menge der Krankheitsvarianz erklären wie die bisher bekannten nicht-MHC-assoziierten Gene.,
Einblicke in die MHC-Anfälligkeit für Infektionskrankheiten: GWAS, Fine-Mapping-Ergebnisse und Epistase
Grundsätzlich wird eine Infektionskrankheit durch Wechselwirkungen zwischen einem Erreger, der Umwelt und der Wirtsgenetik verursacht. Hier diskutieren wir MHC-genetische Assoziationen, die bei Infektionskrankheiten von GWAS gemeldet wurden (Tabelle 2) und wie diese Ergebnisse eine erhöhte Anfälligkeit oder einen erhöhten Schutz durch Beeinflussung der menschlichen Immunantworten erklären können. Aus diesem Grund sind bestimmte MHC-Klassen bei Infektionskrankheiten wichtig., Wir stellen fest, dass bei Infektionskrankheiten weniger MHC-Assoziationen gefunden wurden als bei Autoimmunerkrankungen, hauptsächlich aufgrund der kleineren Kohortengrößen für Infektionskrankheiten. Daher müssen noch umfangreiche Fine-Mapping-Studien (und Imputationen) durchgeführt werden, mit Ausnahme einiger Studien zu Infektionen wie dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) , dem humanen Hepatitis-B-Virus (HBV) , dem humanen Hepatitis-C-Virus (HCV) , dem humanen Papillomavirus (HPV) Seropositivität und Tuberkulose .,
Aus genetischer Sicht eine der am besten untersuchten Infektionskrankheiten HIV-Infektion. MHC-Loci der Klasse I haben starke Auswirkungen auf die HIV-Kontrolle und-Erfassung , den Viruslast-Sollwert und das Nicht-Fortschreiten der Krankheit bei Europäern und in multiethnischen Bevölkerungsgruppen (Europäer , Afroamerikaner , Hispanics und Chinesen) ., Ein GWAS einer afroamerikanischen Bevölkerung wies auf einen ähnlichen HIV-1-Mechanismus bei Europäern und Afroamerikanern hin: Etwa 9 , 6% der beobachteten Variation des Sollwerts der Viruslast können durch HLA-B*5701 bei Europäern erklärt werden, während etwa 10% durch HLA-B*5703 bei Afroamerikanern erklärt werden können . Im Gegensatz dazu wurden die bei Europäern und Afroamerikanern identifizierten MHC-Assoziationen und unterstellten Aminosäuren in chinesischen Populationen nicht repliziert, möglicherweise aufgrund der unterschiedlichen oder niedrigen geringen Allelfrequenzen dieser SNPs bei Chinesen ., Eine starke Assoziation zur MHC-Klasse-I-Polypeptid-bezogenen Sequenz B (MICB) wurde auch durch eine kürzlich durchgeführte GWAS für das Dengue-Schock-Syndrom (DSS) bei vietnamesischen Kindern aufgedeckt . Dieses Ergebnis wurde bei thailändischen Patienten repliziert, was darauf hindeutet, dass MICB bei Südostasiaten ein starker Risikofaktor für DSS sein kann .
HLA-DP-und HLA-DQ-Loci sowie andere MHC-oder Nicht-MHC-Loci (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40 und NOTCH4) sind in asiatischen Populationen durchweg mit einer Anfälligkeit für HBV-Infektionen assoziiert ., Signifikante Assoziationen zwischen dem HLA-DPA1-Locus und der HBV-Clearance wurden auch in unabhängigen ostasiatischen Populationen bestätigt . Eine Fine-Mapping-Studie zu vorhandenen GWAS-Daten von Han-chinesischen Patienten mit chronischer HBV-Infektion verwendete SNP2HLA als Imputationstool und ein panasiatisches Referenzpanel. Es zeigte vier unabhängige Assoziationen bei HLA-DPß1 Positionen 84-87, HLA-C Aminosäure Position 15, rs400488 bei HCG9 und HLA-DRB1*13; Zusammen könnten diese vier Assoziationen über 72,94% der phänotypischen Varianz erklären, die durch genetische Variationen verursacht wird ., Eine weitere kürzlich durchgeführte Studie mit unterstellten Daten japanischer Personen ergab, dass Allele der Klasse II stärker mit einer chronischen HBV-Infektion assoziiert waren als Allele der Klasse I (zusätzliche Datei 1) . In ähnlicher Weise beeinflusst der HLA-DQ-Locus die spontane Clearance einer HCV-Infektion in Kohorten europäischer und afrikanischer Abstammung, während DQB1*03:01, das durch HLA-Genotypisierung zusammen mit dem Nicht-MHC IL28B identifiziert wurde, 15% der spontanen HCV-Infektions-Clearance-Fälle erklären kann . HLA-DQB1 * 03 verleiht auch Anfälligkeit für chronische HCV bei Japanern ., Ein GWAS in einer europäischen Bevölkerung, ergab, dass HPV8 seropositivität ist beeinflusst durch die MHC-Klasse-II-region . HPV Typ 8 zeigte jedoch eine höhere Seropositivitätsprävalenz als andere HPV-Typen auf Populationsebene ; Dies führte zu einer begrenzten Fähigkeit, Assoziationen mit anderen HPV-Typen zu erkennen. Die Feinabbildung unter Verwendung derselben europäischen Population wie in der GWAS ergab signifikante Assoziationen mit der Seropositivität von HPV8 und HPV77, jedoch nur mit Allelen der MHC-Klasse II, nicht mit Allelen der Klasse I. Dies weist auf eine zentrale Rolle für Klasse-II-Moleküle bei Antikörperimmunreaktionen bei HPV-Infektionen hin., Insbesondere in dieser Studie wurde die Imputation unter Verwendung von HLA*IMP:02 und Referenzpanels aus dem HapMap-Projekt und der britischen Geburtskohorte von 1958 sowie unter Verwendung von SNP2HLA mit einem anderen Referenzpanel aus dem T1DGC durchgeführt. Beide Imputationswerkzeuge lieferten vergleichbare Ergebnisse und hoben damit die wichtige Rolle von MHC-Allelen der Klasse II bei der Antikörperreaktion auf eine HPV-Infektion hervor .
EIN GWAS auf die Lepra in der chinesischen Bevölkerung zeigte signifikante Assoziationen mit HLA-DR-DQ-loci ; diese Ergebnisse repliziert wurden in einer indischen Bevölkerung ., Die Feinabbildung des MHC zeigte, dass Varianten in der HLA-Klasse II weitgehend mit der Anfälligkeit für Lepra bei Chinesen assoziiert waren, wobei HLA-DRB1 * 15 die signifikanteste Variante war . HLA-Klasse-II-Varianten beeinflussen auch die mykobakterielle Infektion Tuberkulose in europäischen und afrikanischen Populationen . Fine-Mapping identifizierte den Haplotyp DQA1 * 03, der vier Missense-Varianten enthält und zur Krankheitsanfälligkeit beiträgt ., Eine Metaanalyse zeigte, dass fünf Varianten (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, und * 16) das Tuberkuloserisiko erhöhen, insbesondere in ostasiatischen Populationen, während HLA-DRB1 * 11 schützend ist .
Unter Verwendung einer Population aus Brasilien ergab die erste GWAS zur viszeralen Leishmaniose, dass der HLA-DRB1-HLA-DQA1-Ort der Klasse II das stärkste Assoziationssignal hatte; Dies wurde in einer unabhängigen indischen Population repliziert ., Diese gemeinsame Assoziation legt nahe, dass Brasilianer und Inder bestimmende genetische Faktoren teilen, die unabhängig von den verschiedenen Parasitenarten in diesen geografisch unterschiedlichen Regionen sind.
Schließlich sind epistatische Wechselwirkungen zwischen MHC-Klasse-I-Allelen und bestimmten KIR-Allelen (zwischen KIR3DS1 in Kombination mit HLA-B-Allelen) mit einer langsameren Progression zum erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) und einer besseren Auflösung der HCV-Infektion (zwischen KIR2DL3 und seinem humanen Leukozytenantigen C-Gruppe 1, HLA-C1) verbunden .,
Einblicke in die Biologie von Infektionskrankheiten
die Assoziation mit dem MHC-Klasse-I-locus deuten auf eine entscheidende Rolle von CD8+ T-Zell-Antwort in den wichtigsten viralen Infektionen wie HIV, dengue, HCV. Diese kritische Rolle von CD8+ T-Zell-Reaktionen bei HIV-Infektionen spiegelt sich in der langsamen Krankheitsprogression wider, die bei infizierten Personen aufgrund ihrer zunehmenden CD8+ T-Zell-Reaktionen beobachtet wird, die spezifisch für konservierte HIV-Proteine wie Gap p24 sind ., Interessanterweise liegen fünf von sechs Aminosäureresten (zusätzliche Datei 1), die als mit der HIV-Kontrolle assoziiert identifiziert wurden, in der Peptidbindungsrille der MHC-Klasse I, was bedeutet, dass die MHC-Variation die Peptidpräsentation gegenüber CD8+ T-Zellen beeinflusst. Insbesondere die Aminosäure an Position 97, die im Boden der Nut in HLA-B liegt, war am signifikantesten mit der HIV-Kontrolle assoziiert (P = 4 × 10-45) . Diese Aminosäure ist auch an der MHC-Proteinfaltung und Zelloberflächenexpression beteiligt ., Eine Assoziation, die bei schweren Dengue-Erkrankungen festgestellt wurde, unterstreicht auch die Rolle von CD8+ T-Zellen bei der Pathogenese von Krankheiten: Allele der Klasse I, die mit einem erhöhten Risiko für schwere Dengue-Erkrankungen assoziiert waren, waren auch mit schwächeren CD8+ T-Zell-Reaktionen in einer srilankischen Bevölkerung aus einem Gebiet der hyperendemischen Dengue-Krankheit assoziiert . In HCV, ähnlich den schützenden Allelen gegen HIV-Infektion , präsentiert HLA-B*27 die am meisten konservierten Epitope von HCV, um starke zytotoxische T-Zell-Reaktionen hervorzurufen ,wodurch die Fähigkeit von HCV verringert wird, aus den Immunantworten des Wirts zu entkommen.,
Assoziationen zwischen genetischen Varianten in der MHC-Klasse-II-Region und Krankheitsanfälligkeit implizieren, dass eine gestörte Antigenpräsentation oder instabile MHC-Klasse-II-Moleküle zu unzureichenden CD4+ T-Zell-Reaktionen und anschließend zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen beitragen. Beispielsweise können die Aminosäureveränderungen an Positionen von HLA-DPß1 und HLA-DRß1 in der Antigen-bindenden Nut, die die HBV-Infektion beeinflussen, zu einer defekten Antigenpräsentation gegenüber CD4+ T-Zellen oder zu einer beeinträchtigten Stabilität von MHC-Klasse-II-Molekülen führen, wodurch die Anfälligkeit für HBV-Infektionen erhöht wird ., CD4+ T-Zell-Reaktionen sind auch kritisch bei mykobakteriellen Infektionen, wie es für Lepra und Tuberkulose beschrieben wurde . Insbesondere zeigten Monozyten-abgeleitete Makrophagen, die mit lebendem Mycobacterium leprae behandelt wurden, drei Hauptantworten, die die Infektionspersistenz erklären: Downregulation bestimmter proinflammatorischer Zytokine und MHC-Klasse-II-Moleküle (HLA-DR und HLA-DQ), bevorzugt grundierte regulatorische T-Zell-Reaktionen und reduzierte Th1-Typ-und zytotoxische T-Zell-Funktion ., Makrophagen, die aus den Läsionen von Patienten mit der schwersten Krankheitsform, der lepromatösen Lepra, isoliert wurden, zeigten ebenfalls eine geringere Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen, was weitere Beweise dafür lieferte, dass eine fehlerhafte Antigenpräsentation durch diese Moleküle zu einer persistierteren und schwereren M. leprae-Infektion führt .
Kürzlich wurde gezeigt, dass CD4+ T-Zellen für die optimale Produktion von IFNy durch CD8+ T-Zellen in der Lunge von mit M infizierten Mäusen unerlässlich sind., tuberkulose, was darauf hinweist, dass die Kommunikation zwischen diesen beiden unterschiedlichen Effektorzellpopulationen für eine schützende Immunantwort gegen diese Infektion von entscheidender Bedeutung ist . Eine beeinträchtigte Antigenverarbeitung und-präsentation von leishmaninfizierten Makrophagen (die die primären residenten Zellen für diesen Parasiten sind) gegenüber CD4+ T-Zellen könnte eine erhöhte Anfälligkeit für Leishmaniose erklären . Die Assoziation zwischen der HPV-Seropositivität und der MHC-Klasse-II-Region legt auch nahe, dass Klasse-II-Moleküle exogene Antigene wirksamer an eine Teilmenge von CD4+ T-Zellen binden und präsentieren, die als Th2 bekannt sind., Diese Th2-Zellen helfen grundierten B-Lymphozyten, sich in Plasmazellen zu differenzieren und Antikörper gegen das HPV-Virus abzusondern.
Zur Untermauerung der Hypothese, dass genetische Effekte sowohl auf CD8+ (Klasse I) – als auch auf CD4+ (Klasse II) – Zellen die Prädisposition für Infektionen verändern, ist anzumerken, dass einige Infektionskrankheiten wie HIV, HBV, HCV und Lepra Assoziationen zu mehr als einer der klassischen MHC-Klassen aufweisen und in einigen Fällen die Assoziationen zwischen den Populationen unterschiedlich sind (Tabelle 2)., Darüber hinaus müssen die Unterschiede zwischen viralen und bakteriellen Genotypen bei derselben Infektion berücksichtigt werden, die bei der Bestimmung potenziell schützender Wirkungen eine Rolle spielen. Insgesamt spiegeln Assoziationen mit mehreren MHC-Loci die komplexe und interaktive Natur der Immunantworten des Wirts wider, wenn der Wirt auf einen Erreger trifft.