US Pharm. 2019; 44 (4): HS-9-HS-12.
resumen: Clostridium difficile es un patógeno conocido por causar diarrea y colitis. Si no se trata adecuadamente, puede reaparecer, así como progresar a condiciones potencialmente mortales como megacolon tóxico y falla multiorgánica. Las actualizaciones de las pautas publicadas en 2018 reflejan cambios notables en el tratamiento de la infección por C difficile (CDI). El metronidazol ya no se recomienda como tratamiento de primera línea para adultos; ahora se recomiendan la vancomicina oral y la fidaxomicina., Las guías actuales recomiendan el trasplante de microbiota fecal para pacientes con múltiples recidivas de ICD en los que el tratamiento antibiótico ha fracasado. Se ha demostrado que la participación del farmacéutico en los programas de administración de antibióticos reduce significativamente las tasas hospitalarias de CDI.
Clostridium difficile, también conocido como C difficile, es una bacteria grampositiva formadora de esporas conocida por causar diarrea y colitis. Los casos graves pueden llevar a sepsis, colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico y fallo multiorgánico., Los CDC estiman que C difficile afecta a medio millón de personas cada año, y el 20% de los afectados pueden infectarse de nuevo.1 se informa que 1 de cada 11 personas mayores de 65 años murió de una infección por C difficile (CDI) asociada a la atención médica dentro de un mes del diagnóstico.1 los factores de riesgo para C difficile incluyen el uso de antibióticos, la edad mayor de 65 años, hospitalizaciones recientes, un sistema inmunitario debilitado y una CDI previa o exposición conocida.1-3
C Las esporas difficile se propagan a través de la vía fecal-oral, el contacto mano a mano y la dispersión ambiental en el aire en los hospitales., Los síntomas de la CDI generalmente se desarrollan poco después del uso de antibióticos, con un riesgo persistente de hasta 90 días.2 el riesgo más alto de CDI ocurre durante y en el primer mes después de la exposición a los antibióticos. El uso extendido de antibióticos y el uso de múltiples antibióticos aumentan aún más el riesgo de CDI. La quimioterapia, la cirugía gastrointestinal y el uso de medicamentos supresores de ácido como inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores de histamina-2 también son factores de riesgo.,2,4
Los síntomas de la CDI incluyen diarrea con heces sueltas y acuosas o deposiciones frecuentes durante varios días; fiebre; sensibilidad o dolor estomacal; pérdida de apetito y náuseas. El uso de antibióticos macrólidos que incluyen clindamicina, cefalosporinas de tercera y cuarta generación, penicilinas, fluoroquinolonas y carbapenems se asocia con frecuencia con CDI. El uso de antibióticos suprime la microbiota intestinal normal y permite que C difficile florezca.4
C difficile produce dos toxinas capaces de causar colitis: enterotoxina (toxina a) y citotoxina (toxina B). La toxina A es más potente., Las toxinas desencadenan neutrófilos, causando inflamación del revestimiento de la mucosa, necrosis celular y aumento del peristaltismo y permeabilidad capilar, lo que resulta en diarrea y colitis. La cepa norteamericana de electroforesis en gel de campo pulsado tipo 1 (NAP 1) de C difficile se ha relacionado con brotes graves en América del Norte y Europa. Se ha informado que la NAP 1 produce toxina binaria, 16 veces más toxina A y 23 veces más toxina B que otras cepas.5
diagnóstico de ICD
Los pacientes con tres o más deposiciones no formadas, inexplicables y de Nueva aparición en 24 horas deben someterse a pruebas de ICD.,4 C difficile se puede diagnosticar mediante la detección de toxina A y / o toxina B en una muestra de heces. Una prueba de toxina fecal debe usarse como parte de un algoritmo de varios pasos con glutamato deshidrogenasa (GDH) más toxina; GDH más toxina, arbitrada por la prueba de amplificación de ácido nucleico (NAAT); O NAAT más toxina, en lugar de NAAT solo. El inmunoensayo enzimático (EIA) también se usa para detectar la toxina a o la toxina B. Los EIA son ventajosos porque tienen un tiempo de respuesta rápido. GDH detecta rápidamente la presencia de C difficile en muestras de heces, pero no tiene la capacidad de detectar la producción de toxinas., Elisa (Enzyme-linked immunosorbent assay) tests for toxin A or toxin B also provide rapid turnaround time and high specificity.4,5
Treatment
En febrero de 2018, La Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) publicaron una actualización de las guías de práctica clínica para CDI en adultos y niños, que incluía nuevas recomendaciones.4 El mayor cambio con respecto a la directriz anterior es el tratamiento inicial de la CDI.
el metronidazol ya no se recomienda como terapia de primera línea para adultos., La vancomicina Oral y la fidaxomicina se apoyan ahora como opciones de primera línea para los episodios iniciales de CDI no graves y graves. Este cambio se debe a la evidencia de que cualquiera de las opciones garantiza la resolución de los síntomas y la resolución sostenida un mes después del tratamiento. Metronidazol sólo se recomienda para los episodios iniciales no graves cuando los pacientes no pueden obtener o ser tratados con vancomicina oral o fidaxomicina. Se deben evitar ciclos de tratamiento repetidos o prolongados debido al riesgo de neurotoxicidad., Los pacientes con ICD fulminante deben recibir 500 mg de vancomicina 4 veces al día en combinación con metronidazol IV. Para la ICD recurrente, no se debe utilizar metronidazol. Si se utilizó metronidazol para el tratamiento inicial, los pacientes deben recibir vancomicina oral. Si se utilizó vancomicina como tratamiento inicial, la vancomicina se puede administrar de nuevo, pero como un régimen gradual y pulsado, o se puede utilizar fidaxomicina.
en segundas recidivas o posteriores, los pacientes pueden ser tratados con vancomicina oral, fidaxomicina o un trasplante fecal., La guía no aconseja extender el tratamiento de CDI más allá del curso de tratamiento recomendado ni recomienda reiniciar el tratamiento de CDI empíricamente para un paciente que requiere terapia antibiótica continua. La tabla 1 presenta las recomendaciones de tratamiento de las guías actualizadas de 2018.4
vancomicina
vancomicina es un glicopéptido que inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana bloqueando la polimerización del glicopéptido a través de la unión a la porción de D-alanil-D-alanina del precursor de la pared celular., La vancomicina se administra por vía oral para el tratamiento de la CDI y se absorbe mínimamente sistémicamente para lograr concentraciones más altas en el colon. Los efectos adversos de la vancomicina oral incluyen dolor abdominal, disgeusia, náuseas, dolor de cabeza, flatulencia y edema periférico.6,7
Fidaxomicina
Fidaxomicina (dificultd) es un fármaco antibacteriano macrólido que es bactericida contra C difficile in vitro, inhibiendo la síntesis de ARN por ARN polimerasas; fue aprobado en mayo de 2011. Está indicado para adultos mayores de 18 años para el tratamiento de la diarrea asociada a c difficile., Para reducir las bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la eficacia, fidaxomicina sólo debe utilizarse para tratar infecciones que se hayan demostrado o se sospeche fuertemente que son causadas por C difficile. La dosis recomendada es de 200 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días con o sin alimentos.
la aprobación de la FDA se basó en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y de no inferioridad que compararon fidaxomicina con vancomicina. Los resultados primarios fueron la tasa de respuesta clínica al final del tratamiento basada en la mejoría de la diarrea u otros síntomas y la respuesta clínica sostenida 25 días después del final del tratamiento., Ambos criterios de valoración se alcanzaron para demostrar que fidaxomicina no es inferior a vancomicina. Los eventos adversos reportados incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, anemia y neutropenia.8,9
rifaximina
rifaximina inhibe la síntesis de ARN bacteriano al unirse a la ARN polimerasa dependiente del ADN bacteriano. La rifaximina se recomienda en las guías como régimen de tratamiento adyuvante post-vancomicina para pacientes con ICD recurrente. No se absorbe y por lo tanto tiene efectos sistémicos mínimos, pero hay preocupaciones con respecto a la resistencia potencial con el uso de rifaximina., Los efectos secundarios comunes reportados incluyen mareos, fatiga y náuseas.4,6,10
metronidazol
metronidazol es un nitroimidazol que interactúa con el ADN para causar una pérdida de la estructura helicoidal del ADN y la rotura de la cadena que resulta en la inhibición de la síntesis de proteínas y la muerte celular en organismos susceptibles. Metronidazol Oral es 100% biodisponible. Sin embargo, hay una baja concentración de medicación en el sitio de la infección debido a la absorción sistémica, lo que se cree que contribuye a la reducción de la eficacia en los casos moderados y graves de ICD., Los efectos adversos reportados incluyen dolor de cabeza, náuseas, sabor metálico, mareos y dolor abdominal.6,11
trasplante de Microbiota Fecal
Las guías actuales recomiendan el trasplante de microbiota fecal para pacientes con recidivas múltiples de ICD en los que el tratamiento antibiótico ha fracasado. Se estima que el tracto gastrointestinal tiene más de 160 especies bacterianas, con una mayoría que reside dentro del colon. Dado que los antibióticos suprimen el crecimiento de bacterias intestinales normales, patógenos como C difficile pueden proliferar., El butirato es un ácido graso de cadena corta (SCFA) que es producido por bacterias que tienden a agotarse en CDI. El SCFA es importante para la producción de energía, la función inmune y el crecimiento microbiano normal del intestino. CDI recurrente también reduce Bacteroidetes y Firmicutes, que son la flora intestinal dominante. Reimplantar estas cepas de bacterias a través del trasplante fecal de individuos sanos puede restaurar la biodiversidad intestinal normal. Se informa que las tasas medias de curación de la ICD recidivante son de 91 a 96% con trasplante fecal., Una variedad de vías de administración se han reportado en la literatura incluyendo la administración nasogástrica, enema rectal, administración colonoscópica, y preparaciones orales de cápsulas de trasplante microbiano fecal congelado.2,4
terapia adyuvante
Bezlotoxumab (Zinplava), un anticuerpo monoclonal humano que se une a la toxina C difficile B, fue aprobado en octubre de 2016. Está indicado para reducir la recurrencia de CDI en pacientes de 18 años de edad o mayores que están recibiendo tratamiento farmacológico antibacteriano para CDI y tienen un alto riesgo de recurrencia de CDI., Este medicamento fue aprobado recientemente, después de la finalización de las pautas actualizadas, y por lo tanto se incluirá en futuras actualizaciones de las pautas.12-14
Bezlotoxumab no está indicado para el tratamiento de CDI porque no es un medicamento antibacteriano y solo debe usarse junto con el tratamiento con medicamentos antibacterianos. Bezlotuxumab inhibe la Unión de la toxina B y previene sus efectos sobre las células de mamíferos. No se une a la toxina C difficile A. La dosis recomendada es de 10 mg / kg en infusión intravenosa durante 60 minutos.,13
la aprobación de la FDA se basó en dos ensayos de fase 3, MODIFY I y II. ambos estudios incluyeron a más de 1.000 pacientes en múltiples países y se llevaron a cabo tanto en entornos hospitalarios como ambulatorios. El resultado primario se evaluó a lo largo de las 12 semanas siguientes a la administración del medicamento en estudio. Tanto en MODIFY I como en MODIFY II, la recidiva de CDI fue menor con bezlotoxumab que con placebo en grupos de pacientes con episodios previos de CDI, infección con la cepa BI/NAP1/027, CDI grave, edad de 65 años y mayores, e inmunidad comprometida. Los efectos adversos incluyeron náuseas, pirexia y dolor de cabeza., En aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), la insuficiencia cardíaca ocurrió en el 12,7% de los pacientes tratados con bezlotoxumab en comparación con el 4,8% en el grupo placebo. Los pacientes tratados con bezlotoxumab también tuvieron una tasa de mortalidad más alta en comparación con los pacientes tratados con placebo. Por lo tanto, en pacientes con antecedentes de ICC, bezlotoxumab debe reservarse para su uso cuando los beneficios superen los riesgos.,12-14
papel del farmacéutico
uno de los principales factores de riesgo para desarrollar CDI es el uso de antibióticos, por lo que los farmacéuticos pueden desempeñar un papel vital en la minimización del riesgo del paciente a través de la administración antimicrobiana. La pronta iniciación y administración de antibióticos ha demostrado reducir la morbilidad. Sin embargo, se estima que del 20% al 50% de todos los antibióticos recetados en los hospitales de los Estados Unidos son innecesarios o inapropiados. El uso inadecuado de antibióticos no solo contribuye a la resistencia a los antibióticos, sino que también aumenta el potencial de eventos adversos para los pacientes como CDI., La participación del farmacéutico en los programas de administración de antibióticos optimiza el tratamiento de las infecciones a través de la selección de antibióticos apropiados y la reducción de la terapia cuando es aplicable, y se ha demostrado que reduce significativamente las tasas hospitalarias de CDI.15
Los farmacéuticos también pueden proporcionar educación al paciente para prevenir la propagación de la CDI. Los pacientes deben ser educados para lavarse las manos con agua y jabón cada vez que usan el baño y siempre antes de comer. Cualquier persona que cuide a un paciente infectado con CDI debe tomar precauciones como usar batas y guantes para evitar la propagación., En casa, los pacientes CDI con diarrea deben usar un baño separado si es posible. Las superficies se pueden limpiar con una mezcla de lejía y agua.16
al mantenerse al tanto de las actualizaciones del tratamiento, como las de las directrices de SHEA / IDSA 2018, los farmacéuticos también pueden ayudar a otros proveedores de atención médica a implementar la terapia adecuada para este patógeno potencialmente mortal.