sensibilizadores de insulina con acción predominante en tejidos periféricos sensibles a la insulina
la clase de medicamentos tiazolidindiona (TZDs o glitazonas) ha generado gran entusiasmo y controversia desde que se aprobó el primer agente, la troglitazona, en 1997. La hepatotoxicidad fatal rara se asoció con la troglitazona, y se retiró del mercado de los Estados Unidos en 2000, en gran parte porque se creía que las otras TZD (pioglitazona y rosiglitazona) eran más seguras., Se cree que estos agentes funcionan a través de la Unión y la modulación de la actividad de una familia de factores de transcripción nuclear denominados receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs). Se asocian con una lenta mejoría en el control glucémico durante semanas o meses en paralelo con una mejora en la sensibilidad a la insulina y una reducción en los niveles de FFA.
cada uno de estos agentes varía de manera importante con respecto a la potencia, la farmacocinética, el metabolismo, las características de unión y los efectos lipídicos demostrados., Al mismo tiempo, Todos son agentes hipoglucemiantes eficaces que generalmente se toleran bien. Los únicos efectos adversos tempranos significativos son el aumento de peso y la retención de líquidos (y la formación de edema y hemodilución asociadas). No hay evidencia sustancial de que estos fármacos más nuevos estén asociados con hepatotoxicidad, pero se ha establecido un registro de seguridad en pacientes apropiados. Los pacientes deben someterse a pruebas de función hepática antes de comenzar el tratamiento con TZD., Los TZD están contraindicados en pacientes con enfermedad hepatocelular activa y en pacientes con niveles séricos inexplicables de alanina aminotransferasa (ALT) superiores a 2,5 veces el límite superior de la normalidad.
pioglitazona y rosiglitazona son agentes hipoglucemiantes igualmente eficaces con perfiles de efectos adversos similares. También proporcionan mejoras equivalentes en los marcadores de resistencia a la insulina y la inflamación. Difieren con respecto a los efectos lipídicos., En un estudio directo entre pacientes con dislipidemia, la pioglitazona redujo los triglicéridos en aproximadamente un 20%, mientras que la rosiglitazona aumentó los triglicéridos en promedio en un 5%. La pioglitazona se asocia con una mejoría modestamente mayor en el número y tamaño de las partículas HDL y una mejoría en el tamaño y número de las partículas LDL. Rosiglitazona se asoció con un aumento del número de partículas LDL y una mejora del tamaño de las partículas LDL.,
la promesa de la clase glitazona de revertir o prevenir las asociaciones cardiovasculares negativas de resistencia a la insulina, en paralelo con su efecto demostrado de mejorar la sensibilidad a la insulina, fue sugerida por una serie de asociaciones: reducción del espesor intimal medial de la carótida, normalización de la función endotelial vascular, mejoras en la dislipidemia, disminución de la presión arterial y mejora de los parámetros fibrinolíticos y de coagulación. El estudio PROactive fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 5.238 pacientes con DMT2 y enfermedad macrovascular documentada., Los sujetos fueron aleatorizados a placebo o a 45 mg/día de pioglitazona y tratados de otro modo de acuerdo con las directrices para la hiperglucemia y los principales factores de riesgo cardiovascular. La variable principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta un amplio conjunto de variables macrovasculares. La pioglitazona se asoció con una reducción del 10% en la variable principal, pero la reducción no fue estadísticamente significativa., Sin embargo, para el criterio de valoración secundario principal, el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta cualquier causa de mortalidad, infarto de miocardio no mortal (excluido infarto de miocardio silencioso) y accidente cerebrovascular, el tratamiento con pioglitazona se asoció con una reducción del 16%, que fue marginalmente estadísticamente significativa. El análisis posterior y la discusión de este ensayo técnicamente negativo y algo defectuoso han sido extensos y apoyan la noción de que el tratamiento con pioglitazona se asocia con reducciones en los eventos cardiovasculares que se explican en gran medida por mejoras en la glucemia, los lípidos y la presión arterial., Los beneficios fueron mitigados en parte por una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema.
el ensayo RECORD fue un ensayo abierto en el que se comparó el efecto de añadir rosiglitazona frente a metformina o sulfonilurea en pacientes con DMT2 inadecuadamente controlada con sulfonilurea o metformina. No hubo diferencia en las hospitalizaciones cardiovasculares ni en la muerte.770 ha habido una controversia que tal vez rosiglitazone se asocia con el exceso de IM, con algunos pidiendo su retirada del mercado.,771 aunque no hay datos definitivos que prueben esta alegación, ha dado lugar a cambios dramáticos en el mercado para dejar de usar rosiglitazona.
un segundo atributo de las glitazonas que ha generado gran entusiasmo es una mejora en la dinámica secretora de insulina en sujetos con diabetes e IGT., Más importante aún, el ensayo ADOPT en pacientes con diabetes precoz demostró una menor tasa de fracaso glucémico secundario en pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con metformina, y ambos mostraron una menor tasa de fracaso que la gliburida; estos beneficios se correlacionaron con los índices de función de las células beta.772 varios ensayos han demostrado la notable eficacia de las tiazolidindionas para retrasar o prevenir el desarrollo de diabetes, con una magnitud mayor que la que se ha reportado para otros agentes antihiperglucémicos.,7
Las glitazonas tienen el mejor historial en cuanto a ralentizar la naturaleza progresiva del deterioro de las células beta, y esto puede tener implicaciones importantes para el pronóstico a largo plazo. Por otro lado, los múltiples efectos adversos de la clase han planteado preocupaciones; estos efectos incluyen aumento de peso, retención de líquidos y mayor riesgo de fracturas óseas. Un estudio cuidadoso indica que el aumento de peso es el resultado tanto de la retención de líquidos como de la acumulación de grasa subcutánea (pero no visceral). De hecho, hay una reducción en la grasa visceral, la grasa hepática y la grasa intramiocelular., Por lo tanto, se ha argumentado que el aumento de peso observado con glitazonas puede no tener las mismas consecuencias metabólicas negativas que generalmente se atribuyen al sobrepeso y la obesidad. Sin embargo, el aumento de peso es visto negativamente por la mayoría de los pacientes y profesionales. Todos los pacientes recetados glitazonas deben ser aconsejados para redoblar los esfuerzos de estilo de vida para minimizar el aumento de peso.
con respecto al edema, con la precaución adecuada, casi nadie debería tener que retirarse de la terapia como resultado de la retención de líquidos., Los pacientes más propensos a experimentar edema son aquellos tratados con insulina y aquellos con edema preexistente. Por lo tanto, las mujeres, los pacientes con sobrepeso y los pacientes con disfunción diastólica o insuficiencia renal están en mayor riesgo. Es conveniente enseñar a los pacientes con edema preexistente cómo evaluar las picaduras pretibiales edema en casa y sugiero que hagan un hábito de revisar todas las noches., Si observan un patrón de aumento del edema en el hogar, se puede indicar a los pacientes que restrinjan la ingesta de sodio, que comiencen un diurético o que aumenten su dosis de diuréticos en alguna cantidad específica por su cuenta según sea necesario.
en pacientes previamente edematosos y en pacientes tratados con insulina, es prudente iniciar el tratamiento con la dosis más baja disponible de glitazona. En 1 a 3 meses, si la respuesta glucémica ha sido inadecuada y no se ha desarrollado edema significativo, considere aumentar aún más la dosis de glitazona, con una evaluación continua del edema en el hogar., La mayoría de los pacientes con edema leve responden a un diurético tiazídico o espironolactona. En pacientes con edema más extenso, a veces se requiere terapia combinada con un diurético de asa de dosis moderada.773 informes anecdóticos sugieren que evitar los antiinflamatorios no esteroideos y los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridina puede reducir la frecuencia del edema como un evento adverso., Se ha notificado retención de líquidos hasta el punto de insuficiencia cardíaca congestiva y anasarca; en los estudios PROactive y RECORD, un exceso de aproximadamente el 2% de los pacientes tratados con glitazonas a dosis altas requirieron hospitalización por insuficiencia cardíaca. En algunos pacientes, el edema es refractario a la terapia diurética. Edema se resuelve con una reducción de la dosis de glitazona es algunos pacientes, pero algunos requieren la retirada de medicamentos.
una preocupación de seguridad más reciente con respecto a las tiazolidindionas es la salud ósea., En estudios farmacoepidemiológicos y en ensayos aleatorizados controlados, se han notificado fracturas excesivas, principalmente en mujeres mayores. Mientras que los sitios distales se vieron afectados principalmente en estos estudios, pequeños ensayos aleatorizados y controlados también han identificado pérdida de densidad ósea en la columna lumbar. Los estudios preclínicos sugieren que la activación de PPARy inhibe la formación ósea desviando las células madre del linaje osteogénico al adipocítico., No se dispone de datos sobre la prevención o el tratamiento de la pérdida ósea relacionada con la tiazolidindiona, pero las medidas prudentes incluirían, como mínimo, una evaluación de los factores de riesgo y un cribado adecuado de la densidad ósea.774
un papel temprano y universal para las tiazolidindionas ha sido defendido por algunos debido a sus efectos de células beta.,11 el uso de tiazolidindionas al principio de la historia natural de la enfermedad crea las máximas oportunidades para los beneficios de las células beta, y el riesgo de insuficiencia cardíaca relacionada con la retención de líquidos también es menor; sin embargo, el uso temprano también aumenta el potencial de consecuencias a largo plazo relacionadas con el aumento de peso y la pérdida ósea. Continúan los esfuerzos por mejorar la seguridad mediante la creación de agentes con efectos más selectivos.775