Insights into MHC susceptibility for autoinmune diseases: fine-mapping results, epistasis, and disease biology
Las asociaciones entre el MHC y las enfermedades autoinmunes reportadas en la década de 1970 fueron algunas de las primeras asociaciones genéticas descritas , y siguen siendo los factores de riesgo más fuertes para enfermedades autoinmunes., Después del desarrollo de plataformas de genotipado de pantalla panorámica y tuberías de imputación, se realizaron imputación de MHC y mapeo fino en poblaciones europeas y asiáticas para las enfermedades autoinmunes más comunes, incluyendo AR , CeD , psoriasis , espondilitis anquilosante (EA) , lupus eritematoso sistémico (les) , T1D , esclerosis múltiple (em) , enfermedad de Graves , enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y dermatomiositis (DM) . La tabla 1 muestra las principales variantes asociadas y los loci asociados de forma independiente para las enfermedades autoinmunes.,
en 2012, un estudio pionero de mapeo fino de MHC, realizado en individuos de ascendencia europea con AR , confirmó la asociación más fuerte con el gen HLA-DRB1 de clase II, así como otras asociaciones independientes. Anteriormente se informó de un aumento del riesgo de AR para un conjunto de secuencias de aminoácidos de consenso en las posiciones 70-74 en el gen HLA-DRB1, conocido como el «epítopo compartido» locus . Los datos imputados revelaron que las asociaciones más significativas fueron con dos aminoácidos en la posición 11, ubicados en un surco de unión a péptidos del heterodímero HLA-Dr., Esto sugirió un papel funcional para este aminoácido en la Unión del antígeno desencadenante de AR. Se siguieron estudios de mapeo fino similares para otras enfermedades autoinmunes (Tabla 1).
en general, en la mayoría de las enfermedades autoinmunes, las estrategias de mapeo fino han confirmado el principal locus asociado reportado por el análisis de serotipos dentro de un determinado locus MHC. Estas estrategias también han permitido identificar variantes alélicas o aminoácidos específicos, así como variantes independientes en diferentes clases de HLA., Por ejemplo, en el CeD, la asociación más fuerte fue con el locus DQ-DR conocido, y también se identificaron otras cinco señales independientes en las clases I y II. La EEC es la única enfermedad autoinmune para la que el antígeno, el gluten, es conocido y bien estudiado. El Gluten es un producto dietético en el trigo, la cebada y el centeno. Se digiere en el intestino y se desamida por enzimas transglutaminasas tisulares de tal manera que se adapta perfectamente a las bolsas de unión de un heterodímero DQ de riesgo CED en particular (codificado por los haplotipos DQ2.2, DQ2.5 y DQ8)., Esta asociación fue confirmada por MHC fine-mapping, que indicó roles para cuatro aminoácidos en los genes DQ con las asociaciones independientes más fuertes al riesgo de CeD . Del mismo modo, se determinaron las principales asociaciones para la DT1, la EM y el Les dentro del locus MHC clase II (las asociaciones para estas tres enfermedades son para un haplotipo particular HLA-DQ-DR), y también hay asociaciones independientes, pero más débiles con las regiones de clase I y/o III., En la DM, el mapeo fino en una población asiática identificó asociaciones MHC impulsadas por variantes ubicadas alrededor de la región MHC clase II, siendo el HLA-DP1*17 el más significativo . Por el contrario, las asociaciones primarias y más fuertes en psoriasis y AS fueron para moléculas MHC clase I, mientras que las asociaciones independientes para el locus clase I también fueron reportadas para la EII y la enfermedad de Graves., Las variantes de clase III están débilmente implicadas en enfermedades autoinmunes, pero se observaron varias asociaciones en la región MHC clase III para la EM; por ejemplo, la asociación a rs2516489 perteneciente al haplotipo largo entre los genes MICB y LST1. La señal de asociación a rs419788-T en el gen de la región clase III SKIV2L también ha sido implicada en la susceptibilidad al les, representando un nuevo locus identificado por mapeo fino en trios Padre-Hijo del Reino Unido ., También se identificó una señal de asociación independiente a la clase III (rs8192591) mediante un gran metaanálisis de casos y controles de les europeos y, específicamente, aguas arriba de NOTCH4 . Sin embargo, se necesitan más estudios para explicar cómo estas variaciones genéticas contribuyen a la predisposición al les.
además de identificar variantes independientes, los estudios de mapeo fino de MHC permiten el análisis de efectos epistáticos y no aditivos en el locus., Estos fenómenos ocurren cuando el efecto de un alelo sobre la manifestación de la enfermedad depende del genotipo de otro alelo en el locus (efecto no aditivo), o del genotipo del gen «modificador» en otro locus (epistasis). Se establecieron efectos MHC no aditivos en el CeD, en el que conocer el gluten como antígeno causal ofreció una ventaja en la investigación de la estructura específica del antígeno del heterodímero DQ. El riesgo de CeD está mediado por la presencia de varios haplotipos HLA-DQ, incluyendo el DQ2.5, DQ2.,2, y Haplotipos DQ8, que forman el bolsillo específico que presenta eficientemente el gluten a las células T. Estos haplotipos pueden ser codificados en cis, cuando ambos DQA1 y DQB1 están ubicados en el mismo cromosoma, o en trans, cuando están ubicados en diferentes cromosomas. Algunas variantes alélicas de DQ confieren susceptibilidad a CeD solo en combinación con ciertos otros haplotipos, formando una combinación trans predisponente a CeD. Por ejemplo, HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) confiere riesgo a CeD solo si se combina con DQ2.2 o DQ2.5, contribuyendo a la formación de haplotipos susceptibles en trans., En particular, la heterocigosidad DQ7 / DQ2.2 confiere un mayor riesgo de Dee que la homocigosidad para cualquiera de estos alelos, y es un ejemplo de un efecto no aditivo para ambos alelos.
a diferencia del CeD, los haplotipos exactos y sus propiedades asociadas siguen siendo desconocidos para la mayoría de las otras enfermedades autoinmunes; por lo tanto, el análisis de los efectos no aditivos podría producir nuevos conocimientos sobre los antígenos potencialmente causantes de enfermedades. Lenz et al., proporcionó evidencia de efectos significativos no aditivos para enfermedades autoinmunes, incluyendo Dec, AR, T1D y psoriasis, que se explicaron por las interacciones entre ciertos alelos clásicos de HLA . Por ejemplo, se describieron interacciones específicas que aumentan el riesgo de enfermedad T1D entre los genotipos HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 y para varias combinaciones de los haplotipos HLA-DRB1, HLA-DQA1 y HLA-DQB1 comunes ., En la EA, se observó interacción epistática para las combinaciones de HLA-B60 y HLA-B27, indicando que los individuos con el genotipo HLA-B27+/HLA-B60+ tienen un alto riesgo de desarrollar EA . Además, un estudio reciente en la EM encontró evidencia de dos interacciones que involucran alelos de clase II: HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 y HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, aunque su contribución a la falta de heredabilidad en la EM fue menor .
también se han notificado interacciones Epistáticas entre alelos MHC y no MHC en varias enfermedades autoinmunes, incluyendo les, MS, EA y psoriasis., Por ejemplo, en una gran cohorte Europea de pacientes con LES , se identificó la interacción epistática más significativa entre la región MHC y el antígeno 4 del Linfocito T citotóxico (CTLA4), que se regula al alza en las células T AL encontrar APC. Esto destaca que la presentación adecuada del antígeno y la activación de las células T son importantes en la patogénesis del LES . En particular, las interacciones entre MHC clase I y los genes específicos del receptor de inmunoglobulina asesina (KIR) son importantes en la predisposición a enfermedades autoinmunes como la artritis psoriásica, la esclerodermia, la sarcoidosis y la DT1 ., Los genes KIR son codificados por el complejo receptor de leucocitos en el cromosoma 19q13 y expresados en células asesinas naturales y subpoblaciones de células T. Finalmente, se han descrito interacciones epistáticas entre MHC clase I y ERAP1 para EA, psoriasis y enfermedad de Behçet .
La Asociación de nuevas variantes de MHC y la identificación de efectos de interacción dentro del MHC están aumentando nuestra comprensión de la biología subyacente a las enfermedades autoinmunes e inflamatorias., El mapeo fino de los principales locus asociados dentro de los haplotipos HLA-DQ-DR ha permitido determinar las posiciones clave de los aminoácidos en el heterodímero DQ o DR. Identificar aminoácidos específicos conduce a una mejor comprensión de la estructura y la naturaleza de los antígenos potenciales para enfermedades autoinmunes o inflamatorias, y estos pueden ser probados a través de ensayos de unión y modelos moleculares., El hecho de que estas posiciones se localicen en ranuras de unión a péptidos sugiere que tienen un impacto funcional en la presentación de péptidos antigénicos a las células T, ya sea durante el desarrollo tímico temprano o durante las respuestas inmunitarias periféricas . Además, el análisis de los efectos no aditivos en los loci asociados al CMH ofrece la posibilidad de identificar bolsas de unión específicas para antígenos y secuencias clave de aminoácidos., Por ejemplo, la identificación de la secuencia protectora de cinco aminoácidos DERAA como una secuencia clave en el alelo protector de AR HLA-DRB1:13, y su similitud con los péptidos humanos y microbianos, llevó a la identificación de vinculina (citrulinada) y algunas secuencias patógenas como nuevos antígenos de AR .
la identificación de señales independientes en MHC clases I y III para muchas enfermedades autoinmunes implica que estas enfermedades involucran nuevos mecanismos de vías., Por ejemplo, la Asociación del CeD a moléculas de clase I sugiere un papel para los leucocitos intraepiteliales de tipo innato que están restringidos a la expresión de clase I y que son importantes en la integridad epitelial y el reconocimiento de patógenos . Las asociaciones de clase I con AR, T1D y otras enfermedades autoinmunes sugieren que las células citotóxicas CD8+ están involucradas en la patogénesis de la enfermedad, así como las células T colaboradoras CD4+.
descubrir los efectos epistáticos de los loci de MHC y no-MHC también puede arrojar luz sobre los mecanismos de la enfermedad., Por ejemplo, las variantes de pérdida de función ERAP1 reducen el riesgo de EA en individuos que son HLA-B27-positivos y Hlab-40:01-positivos, pero no en portadores de otros haplotipos de riesgo . También se observaron efectos epistáticos similares para la psoriasis, de modo que los individuos portadores de variantes en ERAP1 mostraron un aumento del riesgo solo cuando también portaban un alelo de riesgo HLA-C. En línea con estas observaciones, estudios en ratones han demostrado que ERAP1 determina la escisión de epítopos relacionados de tal manera que pueden ser presentados por la molécula HLA-B27 ., Confirmar que ciertos epítopos deben ser escindidos por ERAP1 para ser presentados eficientemente por las células CD4 + y CD8 + será un paso crítico en la identificación de desencadenantes específicos para enfermedades autoinmunes.
los recientes descubrimientos de asociaciones genéticas entre alelos MHC y enfermedades autoinmunes son notables y ofrecen el potencial para identificar antígenos causantes de enfermedades. Este sería un paso importante hacia el desarrollo de nuevos tratamientos y la prevención de enfermedades., Sin embargo, todavía no entendemos exactamente cómo funcionan la mayoría de los alelos y Haplotipos asociados, y se necesitan estudios funcionales extensos para aclarar su implicación en la enfermedad.
heredabilidad explicada por loci MHC independientes para enfermedades autoinmunes
heredabilidad es una estimación de cuánta variación en una enfermedad o fenotipo puede explicarse por variantes genéticas., La estimación de la heredabilidad es importante para predecir enfermedades, pero, para las enfermedades comunes, es desafiante y depende de las preferencias metodológicas, la prevalencia de la enfermedad y las interacciones entre el gen y el entorno que difieren para cada fenotipo . Por lo tanto, es difícil comparar las estimaciones de heredabilidad entre enfermedades. Sin embargo, para muchas enfermedades, se han hecho estimaciones sobre cuánta varianza fenotípica puede explicarse por el locus principal y por los loci independientes del CMH .,
para las enfermedades autoinmunes con una señal de asociación principal proveniente de un locus clase II, la varianza reportada explicada por los alelos MHC varía de 2 a 30% . El efecto más fuerte se reporta para la DT1, en la que los haplotipos HLA-DR y HLA-DQ explican el 29,6% de la varianza fenotípica; los loci asociados independientemente en HLA-a, HLA-B y HLA-DPB1 juntos explican aproximadamente el 4% de la varianza fenotípica total, mientras que todos los demás loci no MHC son responsables del 9% ., Del mismo modo, en el CeD, que tiene el mismo haplotipo Asociado principal como T1D, el locus HLA-DQ-DR explica el 23-29% de la varianza de la enfermedad (dependiendo de la prevalencia estimada de la enfermedad, que es del 1-3%), mientras que otros alelos MHC explican el 2-3%, y los loci no MHC explican el 6,5-9% . En la AR seropositiva, el 9,7% de la varianza fenotípica se explica por todos los haplotipos de DR asociados, mientras que un modelo que incluye tres posiciones de aminoácidos en DRB1, junto con aminoácidos asociados de forma independiente en los loci HLA-B y HLA-DP, explica el 12,7% de la varianza fenotípica ., Esto indica que las variantes no DR explican una proporción de heredabilidad comparable a la de otros loci no MHC (4,7 − 5,5% en asiáticos y europeos) . Los efectos no aditivos de los haplotipos DQ-DR también pueden explicar una proporción sustancial de varianza fenotípica: 1.4% (AR), 4.0% (T1D) y 4.1% (CeD) . En la EM, el alelo principal asociado, DRB1 * 15: 01, representa el 10% de la varianza fenotípica, mientras que todos los alelos en DRB1 explican el 11,6%. Un modelo que incluye todas las variantes independientes (y las ubicadas en las clases I, II y III) explica el 14,2% de la varianza total en la susceptibilidad a la EM .,
en Les, la proporción de varianza explicada por el CMH es notablemente menor, con solo el 2%, y se debe principalmente a Variantes de clase II. En la EII, la asociación con MHC es más débil que en las enfermedades autoinmunes clásicas, con una contribución menor en la enfermedad de Crohn (EC) que en la colitis ulcerosa (cu) . Las variantes principal y secundaria pueden explicar ahora el 3,1% de heredabilidad en la EC y el 6,2% en la CUCI, que es de dos a diez veces mayor que lo atribuido previamente por el análisis del efecto principal en ambas enfermedades (0,3% en la EC y 2,3% en la CU para el efecto principal SNP) ., Entre todas las enfermedades discutidas aquí, el efecto principal del haplotipo asociado es mucho más fuerte que los efectos independientes de otros loci (con la excepción de la EII, en la que la Asociación del CMH es más débil en general). Sin embargo, los loci MHC independientes ahora pueden explicar una cantidad comparable de la varianza de la enfermedad a la explicada por los genes no asociados a MHC conocidos hasta ahora.,
Insights into MHC susceptibility for infectious diseases: GWAS, fine-mapping results, and epistasis
in principle, an infectious disease is caused by interactions between a pathogen, the environment, and host genetics. Aquí, discutimos las asociaciones genéticas de MHC reportadas en enfermedades infecciosas de GWAS (Tabla 2) y cómo estos hallazgos pueden explicar el aumento de la susceptibilidad o la protección al afectar las respuestas inmunitarias humanas. Esta es la razón por la cual ciertas clases de MHC son importantes en enfermedades infecciosas., Observamos que se han encontrado menos asociaciones MHC para enfermedades infecciosas que para enfermedades autoinmunes, principalmente debido a los tamaños de cohorte más pequeños para enfermedades infecciosas. Por lo tanto, aún no se han realizado amplios estudios de mapeo fino (e imputación), con la excepción de unos pocos estudios sobre infecciones como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B humana (VHB), el virus de la hepatitis C humana (VHC), la seropositividad del virus del papiloma humano (VPH) y la tuberculosis .,
desde un punto de vista genético, una de las enfermedades infecciosas mejor estudiadas es la infección por VIH. Los loci MHC clase I tienen fuertes efectos sobre el control y la adquisición del VIH , el punto de referencia de la carga viral y la no progresión de la enfermedad en Europeos y en poblaciones multiétnicas (europeos , afroamericanos , hispanos y chinos) ., Un GWAS de una población afroamericana indicó un mecanismo similar del VIH-1 En europeos y afroamericanos: alrededor del 9,6% de la variación observada en el punto de referencia de la carga viral se puede explicar por HLA-B*5701 en europeos , mientras que alrededor del 10% se puede explicar por HLA-B*5703 en Afroamericanos . Por el contrario, las asociaciones MHC y aminoácidos imputados identificados en Europeos y afroamericanos no se replicaron en poblaciones chinas, posiblemente debido a las frecuencias alélicas menores variadas o bajas de estos SNPs en personas chinas ., Una fuerte asociación con la secuencia B (MICB) relacionada con el polipéptido clase I del MHC también fue revelada por un GWAS reciente para el síndrome de shock del dengue (DSS) en niños vietnamitas . Este resultado fue replicado en pacientes Tailandeses, indicando que la MICB puede ser un fuerte factor de riesgo para el SSD en el Sudeste Asiático .
los loci HLA-DP y HLA-DQ, junto con otros LOCI MHC o no MHC (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40 y NOTCH4) se asocian sistemáticamente con la susceptibilidad a la infección por VHB en poblaciones asiáticas ., También se confirmaron asociaciones significativas entre el locus HLA-DPA1 y el aclaramiento del VHB en poblaciones independientes de Asia Oriental . Un estudio de mapeo fino de datos de GWAS existentes de pacientes chinos Han con infección crónica por VHB utilizó SNP2HLA como herramienta de imputación y un panel de referencia panasiático. Reveló cuatro asociaciones independientes en las posiciones 84-87 de HLA-DPß1, posición 15 de aminoácidos HLA-C, RS400488 en HCG9 y HLA-DRB1 * 13; juntas, estas cuatro asociaciones podrían explicar más del 72,94% de la varianza fenotípica causada por variaciones genéticas ., Otro estudio reciente utilizando datos imputados de individuos Japoneses indicó que los alelos de clase II estaban más fuertemente asociados con la infección crónica por VHB que los alelos de clase I (archivo adicional 1) . Del mismo modo, el locus HLA-DQ influye en el aclaramiento espontáneo de la infección por VHC en cohortes de ascendencia europea y africana, mientras que DQB1*03:01, que fue identificado por genotipado HLA junto con el il28b no MHC, puede explicar el 15% de los casos de aclaramiento espontáneo de infección por VHC . El HLA-DQB1 * 03 también confiere susceptibilidad al VHC crónico en Japoneses ., Un GWAS en una población europea reveló que la seropositividad HPV8 está influenciada por la región MHC clase II . Sin embargo, el VPH tipo 8 mostró una prevalencia de seropositividad más alta que otros tipos de VPH a nivel poblacional ; esto llevó a un poder limitado para detectar asociaciones con otros tipos de VPH. El mapeo fino utilizando la misma población europea que en el GWAS reveló asociaciones significativas con la seropositividad HPV8 y HPV77, pero solo con los alelos MHC clase II, no con los alelos Clase I. Esto indica un papel fundamental de las moléculas de clase II en las respuestas inmunitarias de anticuerpos en la infección por VPH., Notablemente en este estudio, la imputación se realizó utilizando HLA * IMP:02 y paneles de referencia del proyecto HapMap y la cohorte británica de nacimiento de 1958, así como utilizando SNP2HLA con otro panel de referencia del T1DGC. Ambas herramientas de imputación proporcionaron resultados comparables, destacando así el importante papel de los alelos MHC clase II en la respuesta de anticuerpos a la infección por VPH .
un GWAS sobre lepra en poblaciones chinas apuntó a asociaciones significativas con loci HLA-DR-DQ; estos resultados fueron replicados en una población india ., El mapeo fino del CMH mostró que las variantes en HLA clase II estaban ampliamente asociadas con la susceptibilidad a la lepra en los chinos, siendo HLA-DRB1*15 la variante más significativa . Las variantes de HLA clase II también influyen en la infección micobacteriana tuberculosis en poblaciones europeas y africanas . El mapeo fino identificó el haplotipo DQA1*03, que contiene cuatro variantes sin sentido y contribuye a la susceptibilidad a la enfermedad ., Un meta-análisis mostró que cinco variantes (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, y * 16) aumentan el riesgo de tuberculosis, especialmente en las poblaciones de Asia oriental, mientras que el HLA-DRB1*11 es protector .
utilizando una población de Brasil, los primeros GWAS en leishmaniasis visceral revelaron que el locus clase II HLA-DRB1-HLA-DQA1 tenía la señal de asociación más fuerte; esto fue replicado en una población India independiente ., Esta asociación común sugiere que los brasileños y los indios comparten factores genéticos determinantes que son independientes de las diferentes especies de parásitos en estas regiones geográficamente distintas.
finalmente, las interacciones epistáticas entre los alelos MHC clase I y ciertos alelos KIR (entre KIR3DS1 combinado con alelos HLA-B) se asocian con una progresión más lenta al síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y una mejor resolución de la infección por VHC (entre KIR2DL3 y su antígeno leucocitario humano Grupo C 1, HLA-C1) .,
los conocimientos sobre la biología de las enfermedades infecciosas
Las asociaciones con el locus MHC clase I sugieren un papel crítico para las respuestas de células T CD8+ en infecciones virales importantes como el VIH, el dengue y el VHC. Este papel crítico de las respuestas de las células T CD8+ en la infección por el VIH se refleja en la lenta progresión de la enfermedad observada en individuos infectados debido al aumento de las respuestas de las células T CD8+ que son específicas de las proteínas conservadas del VIH, como la Gap p24 ., Curiosamente, cinco de los Seis residuos de aminoácidos (archivo adicional 1) identificados como asociados con el control del VIH se encuentran en el surco de unión a péptidos de clase I del MHC, lo que implica que la variación del MHC afecta la presentación de péptidos a las células T CD8+. En particular, el aminoácido en la posición 97, que se encuentra en el piso de la ranura en HLA-B, se asoció más significativamente con el control del VIH (P = 4 × 10-45) . Este aminoácido también está implicado en el plegamiento de proteínas MHC y la expresión de la superficie celular ., Una asociación encontrada en la enfermedad de dengue grave también subraya el papel de las células T CD8+ en la patogénesis de la enfermedad: los alelos de clase I que se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad de dengue grave también se asociaron con respuestas de células T CD8+ más débiles en una población de Sri Lanka de un área de enfermedad de dengue hiper-endémica . En el VHC, al igual que los alelos protectores contra la infección por VIH , el HLA-B*27 presenta los epítopos más conservados del VHC para provocar fuertes respuestas citotóxicas de células T, reduciendo así la capacidad del VHC para escapar de las respuestas inmunitarias del huésped .,
Las asociaciones entre variantes genéticas en la región MHC clase II y la susceptibilidad a la enfermedad implican que la presentación deteriorada del antígeno o moléculas MHC clase II inestables contribuyen a respuestas insuficientes de células T CD4+ y, posteriormente, a una mayor susceptibilidad a infecciones. Por ejemplo, los cambios de aminoácidos en las posiciones de HLA-DPß1 y HLA-DRß1 en el surco de unión al antígeno que influyen en la infección por el VHB pueden resultar en una presentación defectuosa del antígeno a las células T CD4+ o en una alteración de la estabilidad de las moléculas MHC clase II, aumentando así la susceptibilidad a la infección por el VHB ., Las respuestas de las células T CD4 + también son críticas en las infecciones por micobacterias, como se ha descrito para la lepra y la tuberculosis . En particular, los macrófagos derivados de monocitos tratados con Mycobacterium leprae vivos mostraron tres respuestas principales que explican la persistencia de la infección: regulación a la baja de ciertas citoquinas proinflamatorias y moléculas MHC de clase II (HLA-DR y HLA-DQ), respuestas reguladoras preferenciales de las células T, y reducción de la función de las células T citotóxicas y del tipo Th1 ., Los macrófagos aislados de las lesiones de pacientes con la forma más grave de la enfermedad, la lepra lepromatosa, también mostraron una menor expresión de moléculas MHC clase II, proporcionando evidencia adicional de que la presentación defectuosa del antígeno por estas moléculas conduce a una infección más persistente y más grave por M. leprae .
recientemente, se ha demostrado que las células T CD4 + son esenciales para la producción óptima de IFNy por células T CD8+ en los pulmones de ratones infectados con M., tuberculosis, lo que indica que la comunicación entre estas dos poblaciones de células efectoras distintas es crítica para una respuesta inmune protectora contra esta infección . La alteración del procesamiento y la presentación del antígeno de los macrófagos infectados por Leishmania (que son las principales células residentes de este parásito) a las células T CD4+ podría explicar el aumento de la susceptibilidad a la leishmaniasis . La asociación entre la seropositividad al VPH y la región MHC clase II también sugiere que las moléculas de clase II se unen y presentan antígenos exógenos de manera más efectiva a un subconjunto de células T CD4+ conocidas como Th2., Estas células Th2 ayudan a los linfocitos B cebados a diferenciarse en células plasmáticas y a secretar anticuerpos contra el virus VPH.
en apoyo de la hipótesis de que los efectos genéticos en las células CD8+ (clase I) y CD4+ (clase II) modifican la predisposición a las infecciones, cabe señalar que algunas enfermedades infecciosas, como el VIH, el VHB, el VHC y la lepra, muestran asociaciones con más de una de las clases clásicas DE CMH y, en algunos casos, las asociaciones difieren entre las poblaciones (Tabla 2)., Además, deben tenerse en cuenta las diferencias entre genotipos virales y bacterianos en una misma infección, que desempeñan un papel en la determinación de los efectos potencialmente protectores. En general, las asociaciones con múltiples LOCI MHC reflejan la naturaleza compleja e interactiva de las respuestas inmunitarias del huésped cuando el huésped se encuentra con un patógeno.