Entrada OMIM – % 277000 – síndrome de MAYER-ROKITANSKY-Kuster-HAUSER; MRKH

texto

El síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) se caracteriza por atresia uterovaginal en una mujer fenotípicamente normal con un 46,XX normal cariotipo. Las anomalías del tracto genital van desde la atresia vaginal superior hasta la agenesia mulleriana total con anomalías del tracto urinario. Tiene una incidencia de aproximadamente 1 de cada 5.000 niñas recién nacidas (Cheroki et al., 2006).,

la anormalidad del desarrollo sexual en el síndrome de MRKH es la misma que en la Asociación MURCS (601076), en la que también se observan anomalías de la somita cervicotorácica, agenesia renal unilateral y sordera conductiva. La aplasia mulleriana y el hiperandrogenismo (158330) son causados por la mutación en el gen WNT4 (603490). También se han notificado casos familiares de agenesia renal unilateral o bilateral en combinación con anomalías mullerianas (ver adisplasia urogenital, 191830).,

Las características de MRKH, además de la ausencia congénita de la vagina, son características sexuales secundarias femeninas normales, útero rudimentario en forma de yemas musculares bilaterales y no canaliculadas, tubos y ovarios normales y evaluaciones endocrinas y citogenéticas normales. Anger et al. (1966) reportó 3 hermanas afectadas. Phaneuf (1947) describió la malformación en 2 pares de hermanas cuyas madres eran hermanas. Bryan et al., (1949) mencionaron que en uno de sus 100 casos una hermana tenía ausencia congénita de la vagina y 2 tenía una hermana con amenorrea primaria. Jones y Mermut (1972) concluyeron que la mayoría de los casos reportados anteriormente, excepto los de Anger et al. (1966), fueron casos de feminización testicular (300068). Reportaron 2 hermanas afectadas. El cariotipo era normal.,

Las Casas dos Santos (1888) reportó casos familiares y se refirió a un informe de Squarey de 3 hermanas que tenían una tía materna sin menstruación y otras 3 tías estériles; a un informe de Phillips de 2 hermanas con ausencia congénita del útero y la vagina (sin información de apoyo) y a un informe de Hauff de una persona sin útero, tubos u ovarios, cuya hermana tenía 2 hijas con la misma condición. La última es claramente la feminización testicular, porque el autor tuvo la oportunidad de buscar los ovarios (Jones, 1972).,

Wulfsberg y Grigbsy (1990) reportaron la secuencia de Rokitansky en asociación con la secuencia facioauriculovertebral (síndrome de Goldenhar; 164210) y encontraron reportes de otros 3 casos similares (Rapin y Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984).

Shokeir (1978) describió a 18 mujeres no emparentadas, de 15 a 28 años, con aplasia de los derivados del conducto mulleriano. Sus quejas eran amenorrea y dificultad o dolor al intentar tener relaciones sexuales; la ausencia de la vagina y la falta de palpar el útero rectalmente fueron características en todos., La identificación sexual femenina, la libido y las características sexuales secundarias femeninas, así como la estatura, el intelecto, el oído y la visión, fueron normales. La laparoscopia mostró útero ausente, tubos ausentes o rudimentarios y ovarios normales. De los dieciocho, 14 tenían familiares afectados. El patrón de pedigrí fue consistente con la herencia autosómica dominante limitada a mujeres. El trastorno se transmitió a través de hombres normales.

debido a la observación de que las ratas hembra mostraron un retraso en la apertura vaginal y una reducción del número de ovocitos cuando nacieron de madres alimentadas con una dieta alta en galactosa (Chen et al.,, 1981), Cramer et al. (1987) analizaron la sangre para la transferasa en 4 parejas madre-hija en las que la hija tenía aplasia mulleriana. En 2 de los pares madre-hija, encontraron deficiencia de transferasa. Una era heterocigota Duarte (madre e hija); una hermana no tenía aplasia mulleriana, pero tenía menopausia prematura. En el segundo par, el tipo de deficiencia de transferasa de Los Ángeles se encontró en estado heterocigoto en la madre y la hija. En ese caso, la madre era una consumidora de leche muy pesada. Véase galactosemia (230400).

Bau et al., (1994) reportaron el caso de una mujer de 32 años con la secuencia de Rokitansky en asociación con hipoplasia femoral bilateral (deficiencia Focal femoral proximal). Tenía una vagina corta y por ultrasonido ausencia del útero con riñones normales.

Guerrier et al. (2006) revisaron las características clínicas del síndrome de MRKH y los fenotipos de la Asociación MURCS y discutieron hipótesis genéticas.

Morcel et al. (2007) revisaron las características clínicas y el manejo del síndrome de MRKH.

Adisplasia Urogenital

Buchta et al., (1973) describieron a una mujer con agenesia renal unilateral que dio a luz a 2 niños con la misma condición y un tercer niño con agenesia renal bilateral. Otro miembro femenino de la familia carecía de riñón izquierdo y trompa de Falopio y tenía un útero bicornio con trompa de Falopio derecha normal. La mayor de 2 hijas con aplasia renal unilateral tuvo amenorrea primaria debido a atresia vaginal con ausencia de trompas de Falopio y útero (Opitz, 1987). Buchta et al. (1973) postularon una relación entre la adisplasia renal y la atresia vaginal, también conocida como síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster.,

Knudsen et al. (1979) reportaron un hombre de 38 años con agenesia renal unilateral y un quiste de vesícula seminal ipsilateral cuya hermana tenía malformaciones embriológicamente análogas, quiste del conducto de Gartner, útero bicornuado y agenesia renal.

Schimke y King (1980) observaron transmisión de 3 generaciones de agenesis renal-disgenesis con anomalía uterina. El proband se encontró en el trabajo, impulsado por el examen prematrimonial, para tener un útero didelfico con una bolsa vaginal izquierda con final ciego, y el riñón izquierdo ausente., Posteriormente, la mujer dio a luz a una niña prematura que murió poco después del nacimiento de insuficiencia pulmonar. El bebé tenía dolicocefalia, orejas bajas y nariz deformada. La autopsia mostró hipoplasia pulmonar y agenesia renal casi total. La vagina, el útero y las trompas de Falopio eran extremadamente normales. El padre del proband tenía agenesia renal unilateral. Schimke y King (1980) sugirieron que los defectos de desarrollo en los conductos mesonéfricos y paramesonéfricos pueden tener una base genética común., Sugirieron la designación ‘adisplasia urogenital hereditaria’ para la combinación de anomalías del conducto mulleriano con errores de desarrollo del tracto urinario. A menudo, la concurrencia de tales defectos está mal documentada, aparentemente debido a la concentración en uno y la exclusión del otro.

Battin et al. (1993) reportaron una familia con agenesia renal unilateral o bilateral en combinación con anomalías mullerianas, como atresia vaginal., La familia apoyó un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable en la adisplasia renal hereditaria asociada a defectos mullerianos.

Drummond et al. (2008) estudiaron 6 pacientes Brasileños 46,XX con el defecto de MRKH, 2 de los cuales eran hermanas. Todas tenían características sexuales secundarias normales, sin signos clínicos de hiperandrogenismo y atresia uterina rudimentaria y vaginal superior en ecografía pélvica; 2 pacientes también tenían agenesia renal unilateral, pero ninguna presentaba malformaciones esqueléticas u otras asociadas., Los niveles de andrógenos no fueron notables en todos menos 1 paciente, que tenía un nivel basal elevado de 17-hidroxiprogesterona; los niveles de 17-hidroxiprogesterona estimulados por ACTH en ese paciente estaban dentro de los límites normales, excluyendo la hiperplasia suprarrenal congénita.

en 2 mujeres no emparentadas con insuficiencia del conducto mulleriano, Taneja et al. (1986) encontró una traslocación idéntica, t(12;14) (q14;q31)., Las características clínicas fueron amenorrea primaria con apariencia normal, Altura, comportamiento y características sexuales secundarias, vagina ciega y, por ultrasonografía, ausencia de trompas de Falopio y útero. El hallazgo de la translocación sugirió que un gen en el cromosoma 12 o 14 puede estar involucrado.

Ogata et al. (2000) reportaron 10 pacientes japoneses con monosomía del cromosoma 10q26. Seis pacientes tenían anomalías urinarias como reflujo vesicoureteral e hipoplasia renal, y 8 tenían anomalías genitales como micropene, hipospadias, criptorquidia y labios mayores hipoplásicos., El análisis de microsatélites reveló que la hemicigosidad de la región distal a D10S186 fue compartida por los casos con anomalías urinarias, y que la región distal a D10S1248 fue común a los casos con anomalías genitales. Ocho pacientes tenían 2 copias de los genes PAX2 (167409), GFRA1 (601496) y EMX2 (600035) en 10Q distal. (1997) habían encontrado defectos de desarrollo urogenital en ratones que carecían de Emx2.

Cheroki et al., (2006) reportaron una niña Brasileña de 17 años con útero rudimentario y agenesia vaginal con características sexuales secundarias normales en la que identificaron una deleción de 4-Mb en el cromosoma 22q11. Las características adicionales incluyeron discapacidades de aprendizaje leves a moderadas, anomalías craneofaciales menores con una cara larga, nariz prominente, filtro corto y paladar alto, escoliosis dorso-lumbar leve y ligero aumento del arco aórtico. También tenía hipotiroidismo secundario a tiroiditis Hashimoto. Cheroki et al., (2006) señalaron que la deleción del paciente incluía loci responsables del síndrome de DiGeorge (188400) y el síndrome velocardiofacial (192430). Cheroki et al. (2008) mapearon además el reordenamiento en este paciente, revelando que la deleción abarcó 2.5 Mb pero fue interrumpida por un pequeño segmento cromosómico con número de copia aparentemente normal, que contenía el gen TBX1 (602054). También se observó que el paciente tenía agenesia del riñón derecho.

Cheroki et al., (2008) realizaron array CGH en 14 pacientes mujeres con aplasia mulleriana y características adicionales, incluyendo anomalías del tracto urinario, defectos cardíacos y esqueléticos, discapacidad auditiva y retraso mental. Cuatro (29%) de los 14 pacientes, 1 de los cuales fue estudiado previamente por Cheroki et al. (2006), se encontraron alteraciones submicroscópicas del número de copias que afectan a los cromosomas 1q21.1, 17q12 (véase 614527), 22q11.21 y Xq21.31. Las alteraciones también estuvieron presentes en la madre no afectada de 1 paciente, sugiriendo penetrancia incompleta y/o expresividad variable. Cheroki et al., (2008) señalaron que estos hallazgos sugieren la participación de regiones cromosómicas previamente desconocidas en la aplasia mulleriana, señalando específicamente a LHX1 (601999) y KLHL4 (300348) como genes candidatos.

Bernardini et al. (2009) notificaron 2 pacientes femeninas con síndrome de MRKH que tenían deleciones idénticas de novo de 1,5-Mb en el cromosoma 17q12. Una fue una mujer de 20 años con rasgos faciales ligeramente dismórficos que se presentó para evaluación de amenorrea primaria y tenía ausencia completa del útero y la vagina; la RM pélvica mostró ovarios y riñones bilateralmente normales., El otro paciente era una niña de 15 años que tenía quistes renales bilaterales observados en la ecografía fetal y a los 5 años de edad tenía riñones pequeños y multiquísticos en la ecografía. A los 12 años de edad, la menarquía se complicó por hematocolpos debido a la agenesia de los tercios superior y medio de la vagina, que se corrigió quirúrgicamente. En la laparoscopia se observaron malformaciones mullerianas, incluyendo útero unicornio derecho, cuerno izquierdo rudimentario no cavitante y hematosalpinx derecho. El crecimiento y el desarrollo psicomotor fueron normales en ambos pacientes, y ambos tenían niveles normales de glucosa en sangre.,

Nik-Zainal et al. (2011) realizaron array CGH en muestras de ADN de una cohorte de 63 individuos con aplasia mulleriana y encontraron que 9 (14%) tenían Variantes de número de copias, incluyendo 4 con microdeleción en 16p11.2, 4 con microdeleción en 17q12 y 1 con una microdeleción en 22q11.2 distal. Se encontraron microdelecciones en 16p11.2 o 17q12 en 4 de 38 casos (10.5%) con aplasia mulleriana aislada, y en 16p11.2, 17q12 o 22q11.2 en 5 de 25 casos (20%) con aplasia mulleriana sindrómica.

Timmreck et al., (2003) examinaron la relación entre las mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR; 602421) y la ausencia congénita del útero y la vagina (CAUV). Las mutaciones en CFTR se relacionan con la ausencia bilateral congénita del conducto deferente (CBAVD; 277180). La CBAVD es causada por una interrupción en el conducto deferente, un derivado del conducto wolffiano. Debido a que el desarrollo embriológico de los conductos mullerianos depende directamente del desarrollo normal previo de los conductos wolffianos, los mismos productos genéticos pueden ser necesarios para el desarrollo embriológico normal de ambos sistemas ductales., Timmreck et al. (2003) estudiaron muestras de ADN de 25 pacientes con CAUV para detectar la presencia de 33 de las mutaciones CFTR más comunes. Dos pacientes eran heterocigotos para mutaciones en CFTR. Una fue la mutación W1282X (602421.0022) y la otra fue la mutación delF508 (602421.0001). La incidencia de las 33 mutaciones CFTR encontradas en los pacientes con CAUV (8%) fue el doble de la encontrada en la población general (4%), pero mucho menor que la incidencia de mutaciones CFTR en hombres con CBAVD (80%). Timmreck et al., (2003) concluyeron que es poco probable que las mutaciones de CFTR causen CAUV en mujeres, pero CAUV en mujeres puede ser el mismo trastorno que CAUVD en hombres que no tienen mutaciones de CFTR.

Jacquinet et al. (2020) realizaron secuenciación dirigida del gen GREB1L (617782) en 68 individuos no relacionados con MRKH o malformaciones uterinas. En esta cohorte se identificaron seis variantes de significación incierta según los criterios de la ACMG, incluidas 5 mutaciones sin sentido y 1 mutación sinónima., Una de las mutaciones missense (e93k) se identificó en un individuo (U120) con MRKH y un individuo (U149) y una familia (Familia 9) con recurrencia de malformaciones uterinas y renales. Esta variante tenía una frecuencia alélica menor de 0,004939 en la población europea en la base de datos gnomAD. Jacquinet et al. (2020) concluyeron que las mutaciones heterocigotas de GREB1L pueden contribuir al MRKH, pero que la penetrancia completa de la enfermedad probablemente requiere contribuciones de factores genéticos o ambientales adicionales.

estudios de exclusión

Clement-Ziza et al., (2005) analizaron el gen WNT4 pero no identificaron mutaciones en 19 pacientes con aplasia mulleriana de 15 familias, 11 de los cuales tenían anomalías uterinas simétricas que son típicas de RKH y 6 de los cuales tenían anomalías uterinas y renales asimétricas; no se dispuso de una encuesta uterina completa en 4 casos. Clement-Ziza et al. (2005) concluyeron que WNT4 no es un gen principal causante de enfermedad en la anomalía MRKH.

Cheroki et al. (2006) fallaron en encontrar mutaciones en el gen WNT4 en 25 mujeres con la anomalía MRKH.

Biason-Lauber et al., (2007) no encontraron mutaciones en el gen WNT4 en 5 pacientes con diversos grados de anomalías mullerianas, 2 de los cuales también tenían agenesia renal y displasia, y todos los cuales eran negativos para la mutación en el gen TCF2 (189907).

Philibert et al. (2008) no encontraron mutaciones en el gen WNT4 en 27 adolescentes con amenorrea primaria, cariotipo XX y anomalías en el conducto mulleriano, que fueron negativas para la mutación en el gen TCF2.

en 6 pacientes Brasileños 46, XX con defecto MRKH, Drummond et al. (2008) secuenciaron el gen WNT4 pero no encontraron variación de nucleótidos en los exones codificantes.,

Bernardini et al. (2009) realizaron un análisis CGH centrado en el cromosoma 17 en 20 pacientes consecutivos con MRKH, pero no detectaron anomalías; la secuenciación directa de los genes candidatos TCF2 y LHX1 (601999) no reveló mutaciones patógenas.