las diversas formas de síndrome de Waardenburg (WS), una neurocristopatía, surgen de mutaciones en múltiples genes. Los 6 genes involucrados en WS son PAX3 (codificando el factor de transcripción pareado de box 3), MITF (factor de transcripción asociado a microftalmia), EDN3 (endotelina 3), EDNRB (receptor de endotelina tipo B), SOX10 (codificando el factor de transcripción de Sry bOX10) y SNAI2 (homólogo de caracol 2), con diferentes frecuencias.,
La evidencia sugiere que el gen MITF transactiva el gen de la tirosinasa, que está involucrado en la diferenciación de melanocitos. PAX3 pertenece a una familia de proteínas de dominio pareado que se unen al ADN y regulan la expresión génica; su mecanismo molecular sigue sin estar claro. Un estudio de Watanabe et al mostró que PAX3 transactiva el promotor MITF. Por lo tanto, las mutaciones en el gen PAX3 podrían afectar la regulación del gen MITF, llevando a anormalidades de la diferenciación de melanocitos. Un trabajo reciente identificó 15 nuevas y 4 mutaciones heterocigotas previamente publicadas en PAX3 y MITF., La secuenciación y el análisis del número de copias de PAX3 y MITF deben considerarse como parte de la evaluación diagnóstica molecular rutinaria de estos pacientes.
síndrome de Waardenburg tipo 1
La mayoría, si no todos, los casos de WS1 son causados por mutaciones en el gen PAX3 localizado en la banda cromosómica 2q35. Se han reportado deleciones, cambios de Marco, sitio de empalme y mutaciones sin sentido, así como deleciones de genes completos. WS1 puede ser heredado en un patrón autosómico dominante o puede ser el resultado de una mutación de novo.,
se identificaron dos mutaciones sin sentido de PAX3 en pacientes chinos con WS1. Una es heterocigota para una nueva mutación sin sentido, S209X, y la otra es heterocigota para una mutación previamente reportada en la población europea, R223X. ambas mutaciones crearon codones de parada que conducen al truncamiento de la proteína PAX3. Se han descrito nuevas mutaciones de los genes PAX3, MITF y SOX10 en pacientes chinos con WS1 o WS2. Se encontró una nueva mutación heterocigótica PAX3 de C. 372-373delga (P. N125fs) que dio lugar a un cambio de marco y truncamiento de la proteína PAX3.,
las mutaciones del síndrome de Waardenburg tipo 2
en el gen MITF, localizado en la banda cromosómica 3p14.1-p12.3, causan algunos casos de WS2. Se han reportado eliminaciones, errores de sentido, sitios de empalme y mutaciones sin sentido. Estas mutaciones pueden heredarse en un patrón autosómico dominante o pueden ser de novo. Otros casos de WS2 han sido vinculados a otro locus en 1p21-p13.3, aún otros permanecen desvinculados a cualquiera de los locus. Se identificaron seis variantes nuevas en 13 pacientes con WS2 de seis familias chinas no emparentadas mediante secuenciación de próxima generación., Se encontró que las mutaciones en SOX10 y MITF son las dos causas principales de sordera asociada.
hasta 20 mutaciones en el gen SOX10 se han relacionado con WS2. Una nueva mutación dominante en este gen fue delineada en una familia China.
las mutaciones del síndrome de Waardenburg tipo 3
en PAX3 también se han encontrado en pacientes con un fenotipo WS3. WS3 puede ser heredado como un trastorno dominante. En algunos casos, WS3 puede ser una manifestación de mutaciones homocigotas de este gen.,
el síndrome de Waardenburg tipo 4
WS4, que se ha estudiado con un modelo de pez cebra, es causado por mutaciones homocigotas en el gen EDN3 o en el gen EDNRB; las mutaciones heterocigotas en cualquiera de estos genes causan la enfermedad de Hirschsprung aislada. Sangkhathat et al informaron que mientras que las mutaciones homocigotas de EDNRB pueden resultar en WS4 y heterocigotos mutados manifiestan enfermedad aislada de Hirschsprung en menor penetrancia, los hallazgos en una familia fueron consistentes con observaciones previas de que el espectro completo de WS4 ocurrió a los homocigotos mutados.,
Las mutaciones heterocigotas en el gen SOX10 también causan WS4. El gen SOX10 interactúa con PAX3 en la regulación del gen MITF. Las mutaciones SOX10 se asocian con un fenotipo más grave conocido como PCWH, que consiste en neuropatía desmielinizante periférica, leucodistrofia dismielinizante central, WS y enfermedad de Hirschsprung. El estreñimiento crónico en WS también puede representar una mutación SOX10. Puede existir una asociación entre mutaciones homocigotas en MITF y WS4.,
anormalidades asociadas
microdeleciones o defectos genéticos contiguos pueden estar involucrados en la patogénesis de otras malformaciones asociadas con este síndrome.
El síndrome de Anoftalmia de Waardenburg también se ha descrito en niños con una mutación homocigótica en el gen de la proteína modular de unión al calcio 1 relacionada con SPARC (SMOC1).
se han descrito mutaciones en los genes PAX3 y MITF en WS, que se caracteriza clínicamente por pérdida de audición congénita y anomalías de pigmentación.