Identificación del nicho que controla la diferenciación de melanocitos

palabras clave

• Factor de células madre (SCF)
• pigmentación del cabello
• célula progenitora del eje del cabello
• célula madre del folículo piloso
• matriz capilar
• KROX20

los melanocitos son células productoras de pigmento que protegen la epidermis de la piel del daño UV y dan color a los pelos., Para ello, los melanocitos producen melanina, un pigmento que tiene una doble función: absorbe la luz UV y, por lo tanto, protege contra el daño del ADN inducido por la radiación UV y actúa como un eliminador antioxidante contra las especies reactivas genotóxicas de oxígeno (Ros) (Natarajan et al. 2014). La melanina se produce en particular orgánulos derivados de endosomas llamados melanosomas que, una vez maduros, se transfieren a los queratinocitos epidérmicos cercanos, induciendo la pigmentación de la piel y el cabello(Mort et al. 2015)., La pigmentación del cabello se debe a la acción de los melanocitos que residen en la matriz del cabello transfiriendo melanosomas a las células progenitoras del tallo del cabello, que a su vez se diferencian terminalmente para formar la estructura del cabello altamente queratinizada y pigmentada. Los folículos pilosos alternan ciclos de crecimiento y degeneración a lo largo de la vida del animal (Blanpain y Fuchs 2009). En la epidermis de ratón, los melanocitos diferenciados del HFs expresan c-Kit, el receptor de tirosina quinasa para la citocina del factor de células madre (SCF) (Mort et al. 2015)., Estudios previos identificaron dos poblaciones distintas de melanocitos basados en la expresión de c-Kit: C-Kit+ melanocitos ubicados en la matriz capilar y c-Kit− melanocitos ubicados alrededor del área de bulbo, la ubicación de la IC y las células madre de melanocitos (Nishimura et al. 2002; Blanpain y Fuchs 2009). El mantenimiento de los melanocitos de la IC depende de c− Kit-células madre de melanocitos no pigmentados que residen en el bulto de la IC (Nishimura et al. 2002). Señales específicas activan las células madre de melanocitos para migrar a la matriz capilar y diferenciarse en células productoras de melanina., Entre las vías de señalización mejor caracterizadas que controlan las funciones de los melanocitos, la señalización SCF/C-Kit activa la proliferación, migración y diferenciación de precursores de melanocitos en células productoras de pigmentos (Botchkareva et al. 2001). Los ratones con una mutación inactivante en c-Kit mostraron defectos de color de pelo (Reith et al. 1990), y los anticuerpos monoclonales que bloquean c-Kit bloquean la pigmentación del cabello durante al menos un ciclo capilar (Nishikawa et al. 1991; Botchkareva et al. 2001; Yoshida et al. 2001; Nishimura et al., 2002), apoyando la importancia de la vía de señalización SCF/C-Kit para la proliferación de melanocitos, la diferenciación y la pigmentación del tallo capilar.

a pesar de la función bien caracterizada DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN SCF/C-Kit en la regulación de la diferenciación de melanocitos, la fuente celular de SCF y el nicho involucrado en la diferenciación de melanocitos y la pigmentación del cabello siguen siendo elusivos. En este número de Genes & desarrollo, Liao et al., (2017) reportan la identificación de la progenie de progenitores del tallo capilar que expresan el factor de transcripción Krox20 como la fuente de Scf requerida para la diferenciación de melanocitos y formando el nicho requerido para la pigmentación capilar (Fig. 1).

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Figura 1.

el nicho para la pigmentación del folículo piloso., Durante la maduración de los melanocitos, los precursores de melanocitos migran de su nicho de células madre abultadas al compartimiento de la matriz capilar. En la matriz, los precursores del tallo del cabello (en verde) generan un nicho para la diferenciación de melanocitos al producir SCF (en azul). Los precursores de melanocitos (en amarillo) son activados por SCF y se diferencian en el compartimento superior de la matriz capilar, delimitada por la línea de Auber. Los melanocitos diferenciados (en amarillo con contorno rojo) transfieren sus melanosomas para pigmentar los precursores del tallo del cabello (en verde)., Mientras que recibe la melanina, los precursores pigmentados del eje del pelo (en marrón) diferencian para formar el eje pigmentado del pelo. Al perjudicar la producción de SCF en precursores del tallo capilar, los investigadores mostraron el bloqueo de la diferenciación de melanocitos en la matriz, lo que resulta en la falta de pigmentación del tallo capilar.

Liao et al., (2017) descubrieron que el knockout condicional (cKO) de Scf (Scf fl/GFP) en los linajes celulares derivados de Krox20 utilizando una recombinasa cre constitutivamente expresada bajo el control del promotor Krox20 (Krox20CRE) causa un encanecimiento prematuro del cabello postnatal a partir de 2 2 mes. Como Krox20 se expresa en diferentes linajes en la piel, incluyendo las células de Schwann y queratinocitos HF (Gambardella et al. 2000), los investigadores utilizaron diferentes ratones CRE para eliminar Scf de forma independiente en estos diferentes linajes., La eliminación de Scf en las células de Schwann o melanocitos no tiene ningún efecto sobre la pigmentación del cabello, descartando que la fuente de SCF que promueve la pigmentación del cabello proviene de estos linajes. Sin embargo, la deleción del Scf utilizando ratones K14Cre, que se dirige a todos los queratinocitos durante la etapa temprana del desarrollo epidérmico, induce una pérdida completa de pigmentación en la primera ola de morfogénesis por IC, apoyando la noción de que la expresión de Scf en queratinocitos es necesaria para inducir la pigmentación del cabello de una manera no celular-autónoma.,

para obtener una mejor idea de qué subpoblaciones celulares específicas dentro de la epidermis de la piel son responsables de la pigmentación del cabello, los investigadores realizaron un análisis temporal cuidadoso del trazado del linaje Krox20 utilizando los ratones Krox20cre/Rosa26-LacZ. Encontraron que en el día postnatal 0(P0) / P2, Krox20CRE marca la parte superior de la IC, correspondiente al infundíbulo que conecta la IC con la epidermis interfolicular., Más tarde, durante el desarrollo postnatal alrededor de P12, Krox20CRE, además, marca las células de la vaina de la raíz externa (ORS) y las células de la matriz y el precórtex, que dan lugar al tallo del cabello diferenciado terminalmente. La expresión relativamente tardía de Krox20 durante la primera ola de morfogénesis por IC explica la discrepancia en la apariencia temporal del fenotipo canoso del cabello entre los ratones K14cre Scf cKO, que comienza en la primera ola de formación de cabello, mientras que el comienzo del fenotipo canoso del cabello aparece durante el segundo ciclo capilar en los ratones Krox20cre Scf CKO.,

utilizando ratones SCF-GFP reporter combinados con krox20-CRE/Rosa26-LacZ lineage tracing, Liao et al. (2017) mostraron convincentemente que el Scf se expresa en las células del tallo capilar y no en las células de ORS, lo que sugiere fuertemente que las células del tallo capilar derivadas de Krox20+son la principal fuente de Scf en ratones adultos y constituyen el nicho para la pigmentación del cabello., Consistente con esta noción, la sobreexpresión de Scf usando ratones transgénicos K14-Scf—que expresaban Scf unido a la membrana en todas las células que expresaban K14, abarcando los queratinocitos basales de la epidermis interfolicular y todas las células superiores e inferiores de ORS, pero no la matriz capilar y las células del tallo capilar-no logra rescatar el fenotipo canoso en los ratones K14cre y Krox20cre Scf cKO.

para determinar si la deleción del Scf afecta el mantenimiento, la migración o la diferenciación de los melanocitos, Liao et al. (2017) investigaron la presencia y diferenciación de melanocitos en la IC en ausencia de Scf., Dct, un marcador de melanocitos, está completamente ausente en los ratones cKO K14CRE/Scf y fuertemente reducido en ratones CKO Krox20CRE / Scf en la IC inferior, incluyendo la matriz del pelo y el eje del pelo, apoyando el papel esencial del SCF en promover la expresión de Dct en melanocitos. En ratones de tipo salvaje, C-Kit marca melanocitos Maduros (matriz superior y tallo de pelo) e inmaduros (matriz inferior)., Curiosamente, en ausencia de SCF en todos los linajes epidérmicos (k14cre / SCF cKO), los melanocitos C-Kit+ diferenciados estaban completamente ausentes en el compartimiento de melanocitos diferenciado, mientras que los precursores de melanocitos C-Kit+ inmaduros no se vieron afectados por la ausencia de Scf, lo que demuestra que el Scf es necesario para la diferenciación terminal de melanocitos, pero no tiene un papel esencial en la promoción de la supervivencia y la migración de los precursores de melanocitos desde su nicho de bulto al compartimiento de amplificación de tránsito de la matriz.,

en conclusión, este estudio caracteriza a fondo el nicho y la fuente de Scf requerida para la pigmentación por IC y demuestra que las células del tallo del pelo son la principal fuente de Scf que se requiere para la diferenciación terminal de melanocitos., Los estudios futuros serán importantes para caracterizar aún más los mecanismos moleculares que regulan el mantenimiento de las células madre de melanocitos dentro de su nicho de bulbo y las señales que activan estas células en cada ronda del ciclo capilar y regulan la migración inicial y la expansión de los precursores de melanocitos antes de que lleguen al nicho de tallo capilar recién descubierto que promueve su maduración final.

• © 2017 Zocco y Blanpain; publicado por Cold Spring Harbor Laboratory Press