diferenciación de células Th1 y Th2
Los linfocitos T CD4+ Naive se activan mediante el reconocimiento de un complejo de histocompatibilidad mayor de antígeno peptídico de clase II (MHC clase II) presentado células presentadoras de antígenos(APC) a través de la interacción con el receptor de células T (TCR alfa/beta). Después de la activación, las células T CD4 + comienzan a dividirse y / o dar lugar a un clon de células efectoras, cada una específica para el mismo complejo MHC de clase II., Estas células T CD4 + efectoras se pueden dividir en tres tipos principales, T helper tipo-1 (Th1), Th tipo-2 (Th2) y Th tipo-17 (Th17), con fenotipos de secreción de citocinas distintivas. Las células Th1 secretan principalmente interferón gamma (IFN-gamma), lo que permite que estas células sean particularmente eficaces en la protección contra virus y bacterias.IFN-gamma activa a los macrófagos, mejorando su capacidad de autofagocitosy destruyendo microbios. Las células Th2 producen principalmente interleucina 4 (IL-4), IL-5, andIL-13, que regulan la producción de anticuerpos y se dirigen a los organismos parasitarios., IL-4 andIL-13 induce el cambio de células B a la producción de IgE, dondeasil-5 es la principal citocina activadora de eosinófilos,mediando la reacción alérgica. En términos generales, las células Th1 median una respuesta inmune celular y las células Th2 potencian una respuesta inmune humoral .
hasta hace poco los subconjuntos de células Th1 y Th2 se consideraban los únicos tipos de respuestas efectoras CD4+. Los estudios realizados en los últimos años han descubierto un nuevo subconjunto de células asTh17 conocidas., Estas células producen preferentemente IL-17, IL-17F, e IL-22 como sus citocinas Signature y desempeñan un papel integral en la inflamación del tejido y la activación de neutrofilos .
el contacto directo de APCs con las células T es el primer paso en la diferenciación de células Th.Los patrones moleculares asociados a patógenos son reconocidos por los APC (macrófagos y células dendríticas), que presentan componentes antigénicos (antígeno) Unidos al MHC clase II. Los APC moldean la respuesta de las células T de acuerdo con la naturaleza del patógeno invasor., Los patógenos expresan Patrones moleculares asociados al patógeno que activan los APC directamente a través de la ligadura de receptores de reconocimiento de patrones. Los receptores más comunes involucrados en el reconocimiento de patrones son los receptores Tipo Toll (TLR), que discriminan entre diferentes tipos de patógenos . La señalización TLR conduce a la activación del factor Nuclear ofkappa-b (NF-kB), el principal factor de transcripción involucrado en la producción de incytokinas .
además de TCR alfa/beta, todo un conjunto de receptores de superficie celular también están comprometidos por sus ligandos en APCs, que regulan el programa de diferenciación THD., CD4 actúa como una molécula de adhesión celular que se une a MHC clase II y estabiliza la interacción de las células T y APCs,. CD28 es el receptor coestimulador más notable en T cells.It se une CD80 y CD86 Onactivated APCs . El complejo TCR alfa / beta / CD3 proporciona una primera señal para la activación de células T,y CD28 proporciona la segunda. Ambas señales son necesarias para la producción de interleuquina 2 (IL-2) y la proliferación de células T. ligando CD40 (CD40L), que se expresa por Tcells activadas, se une a CD40 en APCs. Esta interacción es crucial para la respuesta inmune mediada por células T.,
IL-12 se considera que es la principal citoquina que conduce la diferenciación de células Th1. La IL-12 es producida principalmente por macrófagos y células dendríticas, pero también por monocitos, neutrófilos y células B que responden a diferentes patógenos. IL-12 inducesIFN-gamma production in natural killer (NK) cells, APCs and T cells, aneffect that is synergistically enhanced by the unrelated cytokineIL-18. IFN-gamma también es producido por APCs como resultado de la vía de señalización TLR en respuesta a bacterias y virus , .,
IL-12 se une al receptor IL-12, que está compuesto por dos subunidades, IL-12R beta 1 e IL-12R beta2 (IL-12RB2). IL-12 receptoractiva las quinasas Janus (Tyk2 yjak2) y el transductor de señal del factor de transcripción y activador de la transcripción 4 (STAT4), que regula la expresión de genes IFN-gamma e IL-12RB2 .El apego de IFN-gamma a IFN-gammareceptor conduce a la activación mediada por JAK1-andJAK2 del factor de transcripción STAT1 que luego induce la expresión del otro factor de transcripción, T-box 21 (T-bet).,T-bet aumenta la expresión de IFN-gamma andIL-12rb2, lo que refuerza las vías de señalización de Sil-12 e IFN-gamma , , .
Las células TH diferenciadas suprimen el desarrollo de su subconjunto de células opuestas. Por ejemplo, inhiben la expresión de los genes de citoquinas opuestos . En las células Th1, el factor de transcripción relacionado con Runt 3 (RUNX3) se induce de una manera dependiente de T-bet, y ambos factores de transcripción t-bet y Runx3 regulan la producción máxima de IFN-gamma y el silenciamiento del gen que codifica la IL-4, la citocina principal requerida para la diferenciación de células Th2 ., GATA-3, el factor de transcripción clave de la diferenciación celular Th2, inhibe significativamente la expresión de IFN-gamma, la citocina principal producida por las células Th1 .
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