US Pharm. 2016;41(12):38-41.
El paracetamol (conocido como paracetamol en Europa) es uno de los medicamentos orales más utilizados para reducir el dolor y la fiebre. A diferencia de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos típicos, el acetaminofeno tiene solo un efecto menor en la actividad de la ciclooxigenasa tisular y parece producir analgesia al aumentar los umbrales de dolor, tal vez a través de la inhibición de la vía del óxido nítrico que es activada por muchos receptores de neurotransmisores del dolor., Si se usa en dosis terapéuticas adecuadas, el acetaminofeno tiene un excelente perfil de seguridad; sin embargo, su principal efecto secundario es la hepatotoxicidad, que puede ocurrir después de una sobredosis o un mal uso. Esto se debe a que el acetaminofeno se metaboliza en el hígado. En los Estados Unidos, la toxicidad del acetaminofén es la causa más común de insuficiencia hepática aguda y la segunda causa más común de insuficiencia hepática que requiere trasplante.1
La sobredosis de paracetamol también se conoce como intoxicación por paracetamol., La Asociación Americana de centros de control de intoxicaciones (American Association of Poison Control Centers) llama al acetaminofeno uno de los productos farmacéuticos más comunes asociados con envenenamiento y toxicidad intencional y no intencional.1 para la mayoría de las personas, es Seguro tomar 4,000 mg (4 g) de paracetamol dentro de un período de 24 horas. Una sobredosis Accidental puede ocurrir cuando una persona toma demasiado paracetamol porque el dolor o la fiebre no disminuyen después de la dosis recomendada, o cuando una persona toma demasiados medicamentos diferentes que contienen paracetamol. Estos incluyen pastillas para dormir y medicamentos para el resfriado común, la gripe y las alergias., Además, con las píldoras de liberación prolongada, el acetaminofeno permanece en el cuerpo durante un período de tiempo más largo.2
el informe anual de 2014 del Sistema Nacional de datos de envenenamiento de la Asociación Americana de centros de control de intoxicaciones señaló 50,396 exposiciones únicas al acetaminofeno solo y 22,951 exposiciones únicas al acetaminofeno en combinación con otros medicamentos. La exposición al acetaminofeno solo resultó en 65 muertes, y las combinaciones de acetaminofeno resultaron en 42 muertes.1
Este artículo revisará brevemente la historia, el perfil de seguridad, la presentación clínica y el tratamiento de la intoxicación por paracetamol.,
historia y perfil del acetaminofén
Cuando el acetaminofén se introdujo en el mercado de los Estados Unidos en 1947, solo estaba disponible con receta. En 1960, su estatus fue cambiado a OTC. En 2011, se aprobó una formulación IV de acetaminofén en los Estados Unidos para adultos y niños hospitalizados de >2 años.1
el acetaminofén, o N-acetil-P-aminofenol (APAP), está disponible en más de 200 medicamentos de venta libre y recetados bajo diferentes marcas o nombres comerciales., El acetaminofeno está disponible en una variedad de formas, como elixires, suspensiones, tabletas (solubles y masticables), cápsulas, cápsulas y supositorios rectales a base de parafina. UU., > 25 mil millones de dosis se venden anualmente en forma de tabletas de liberación inmediata de 325 mg y 500 mg y productos de liberación prolongada de 650 mg comercializados para el tratamiento de la artritis. Las formulaciones combinadas como hidrocodona-acetaminofén y oxicodona-acetaminofén se consideran sustancias controladas y requieren receta médica.,3
El paracetamol es uno de los medicamentos más utilizados para reducir el dolor y la fiebre en los niños. Esto se debe en parte a la contraindicación de la aspirina en pacientes pediátricos (síndrome de Reye). El acetaminofeno se absorbe rápida y completamente del tracto gastrointestinal (GI).
La sobredosis de paracetamol puede ocurrir a cualquier edad. En niños de < 1 año, puede ocurrir cuando un cuidador administra dosis incorrectas de medicamentos que contienen paracetamol. La intoxicación Accidental también puede ocurrir en niños pequeños y niños pequeños con acceso no supervisado a medicamentos., Aunque la toxicidad del acetaminofén es particularmente común en niños, la mayoría de los casos graves y fatales han ocurrido en adultos.3-5
en un intento de reducir el potencial de toxicidad por acetaminofeno en los Estados Unidos, se han introducido una serie de cambios regulatorios farmacéuticos. En 2009, la FDA exigió que se proporcionara información sobre el riesgo de hepatotoxicidad inducida por acetaminofeno junto con medicamentos de venta libre y medicamentos recetados que contienen APAP. Además, la FDA ha considerado disminuir la dosis diaria máxima recomendada.,3 Finalmente, en enero de 2014, la FDA emitió una declaración en la que informaba que los analgésicos recetados combinados que contienen >325 mg de paracetamol por tableta, cápsula u otra forma de dosificación ya no se prescriben debido al riesgo de daño hepático.5
La investigación muestra que el acetaminofeno también puede causar trastornos cutáneos potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantematosa generalizada aguda., Por esta razón, la FDA aconsejó en agosto de 2013 que cualquier persona que tenga una reacción en la piel, como el desarrollo de una erupción o ampolla, mientras toma acetaminofén debe dejar de usar el medicamento y buscar atención médica inmediata.3,5
dosis estándar y tóxicas de paracetamol
para niños de edad <12 años y/o peso < 50 kg, la dosis diaria máxima es de 75 mg / kg, con una dosis recomendada de 10 a 15 mg/kg cada 4 a 6 horas según sea necesario y no más de cinco dosis por 24-período de una hora., Debido a las diferencias de Absorción, La dosis de supositorios rectales basada en el peso para niños es mayor (15-20 mg/kg por dosis) y utiliza el mismo intervalo de tiempo que para el acetaminofén oral.5
en adultos, la dosis tóxica mínima de acetaminofén en una sola ingestión es de 7,5 a 10 g; la ingestión aguda de >150 mg/kg o 12 g de acetaminofén en adultos se considera una dosis tóxica y conlleva un alto riesgo de daño hepático., En niños sanos de 1 a 6 años, la dosis tóxica mínima de acetaminofén en una sola ingestión es de 150 mg/kg, y la ingestión aguda de ≥250 mg/kg representa un riesgo significativo de hepatotoxicidad inducida por acetaminofén.5 los niños que ingieren > 350 mg / kg y no son tratados adecuadamente tienen un alto riesgo de hepatotoxicidad grave.5
presentación clínica y hallazgos de laboratorio
debido a que los síntomas clínicos de toxicidad en los órganos finales no se manifiestan hasta 24 a 48 horas después de la ingestión aguda, la mayoría de los pacientes con sobredosis de paracetamol serán asintomáticos inicialmente., Esto hace que el tiempo de ingestión, la cantidad y la formulación de acetaminofén ingerido sean extremadamente importantes para el diagnóstico de toxicidad hepática.3,5
Las manifestaciones clínicas de la toxicidad del acetaminofén se dividen típicamente en cuatro etapas. Véase el cuadro 1 para un resumen de estas etapas. Los resultados de laboratorio pueden variar según el grado de hepatotoxicidad.3,5
Fisiopatología
el acetaminofeno se metaboliza principalmente por conjugación en el hígado a compuestos no tóxicos y solubles en agua que se eliminan en la orina., En sobredosis agudas o cuando se excede la dosis diaria máxima durante un período prolongado, el metabolismo por conjugación se satura, y el exceso de APAP se metaboliza oxidativamente por las enzimas CYP 2E1, 1A2, 2A6 y 3A4 al metabolito reactivo hepatotóxico N-acetil-P-benzoquinona imina (NAPQI).5,6
NAPQI tiene una semivida extremadamente corta y se conjuga rápidamente con glutatión, un donante de sulfhidrilo, y luego se excreta por vía renal., Bajo condiciones de formación excesiva de NAPQI o una reducción aproximada del 70% en las reservas de glutatión, NAPQI se une covalentemente a los grupos cisteinil sulfhidrilo de proteínas hepatocelulares, formando aductos de NAPQI-proteína. Se produce una cascada de daño oxidativo y disfunción mitocondrial, y la respuesta inflamatoria subsiguiente propaga lesión hepatocelular y muerte.6 por lo tanto, la producción de NAPQI, en exceso de un almacenamiento adecuado de glutatión conjugado en el tejido hepático, se asocia con daño hepatocelular, necrosis e insuficiencia hepática.,5
el antídoto para la intoxicación por acetaminofeno, N-acetilcisteína (NAC), se teoriza que funciona a través de una serie de mecanismos de protección. Dado que el NAC es un precursor del glutatión, aumenta la concentración de glutatión disponible para la conjugación del NAPQI. NAC también mejora la conjugación de sulfato de APAP no metabolizado, funciona como un antiinflamatorio y antioxidante, y tiene efectos inotrópicos positivos.6
además, NAC aumenta las concentraciones locales de óxido nítrico y promueve el flujo sanguíneo microcirculatorio, mejorando el suministro local de oxígeno a los tejidos periféricos., Los efectos microvasculares del tratamiento con NAC se asocian con una disminución de la morbilidad y mortalidad, incluso cuando se administra NAC en el contexto de hepatotoxicidad establecida.5
NAC es hepatoprotector máximo cuando se administra dentro de las 8 horas de la ingestión aguda de acetaminofén. Sin embargo, cuando esté indicado, se debe administrar NAC independientemente del tiempo transcurrido desde la sobredosis. Se ha demostrado que el tratamiento con NAC reduce las tasas de mortalidad en pacientes con insuficiencia hepática de presentación tardía, incluso en ausencia de niveles séricos medibles de APAP.,6
diagnóstico
la evaluación de una sobredosis de acetaminofeno IV es similar a la de una sobredosis oral.1 debido a que la terapia antídoto es más efectiva cuando se inicia dentro de las 8 horas después de una ingestión, es importante obtener un historial preciso de la hora(s) de la ingestión, la cantidad de acetaminofén y la formulación de acetaminofén ingerida. Esto reducirá el riesgo de hepatotoxicidad.2
la base para el diagnóstico y el tratamiento de la sobredosis de paracetamol es la concentración sérica de paracetamol., Esto es útil incluso en ausencia de síntomas clínicos, porque estos síntomas se retrasan. El nomograma de Rumack-Matthew es predictivo de una posible hepatotoxicidad después de una sola ingestión aguda de paracetamol.,se recomiendan análisis de ala para facilitar el diagnóstico:
• fosfatasa alcalina
• Tiempo de protrombina y relación normalizada internacional
• niveles de glucosa
• estudios de función Renal (nitrógeno ureico en sangre, creatinina)
• lipasa y amilasa (en dolor abdominal)
• nivel de salicilato (en pacientes con sospecha de coingestantes)
• gas sanguíneo Arterial y amoníaco (en pacientes clínicamente comprometidos)
• niveles de amoníaco sérico y tomografía computarizada del cerebro en pacientes con/P>
farmacocinética: el acetaminofeno ingerido se absorbe rápidamente en el estómago y el intestino delgado., La concentración sérica alcanza un máximo de 1 a 2 horas después de la ingestión. Los niveles terapéuticos son de 5 a 20 mcg/mL (33-132 µmol/L). Los niveles plasmáticos máximos se producen en las 4 horas siguientes a la ingestión de una sobredosis de un preparado de liberación inmediata. La ingestión de una formulación de liberación prolongada de acetaminofén puede resultar en el logro de niveles séricos máximos >4 horas después de la ingestión.8 en general, la semivida de eliminación del acetaminofeno es de 2 horas (Rango 0.9-3.25 horas). En pacientes con disfunción hepática subyacente, la semivida puede durar hasta 17 horas tras la ingestión.,
tratamiento
el enfoque de evaluación y tratamiento para una sobredosis de acetaminofeno intravenoso es similar al de una sobredosis oral.1 La mayoría de los departamentos de emergencia comienzan con agentes de descontaminación GI inmediatamente después de la ingestión. Se administra carbón activado si el paciente está alerta y se presenta en el plazo de 1 hora tras la ingestión. El carbón activado Oral adsorbe rápidamente el paracetamol.9 este descontaminante GI puede producir un beneficio significativo del tratamiento si se administra dentro de 1 hora después de la ingestión, o más tarde si la ingestión involucra un agente que retrasa el vaciado gástrico o retrasa la motilidad GI., Los pacientes con concentraciones de acetaminofén por debajo de la línea «posible» de hepatotoxicidad en el nomograma de Rumack-Matthew pueden ser dados de alta después de haber sido aprobados médicamente.9
el nomograma de Rumack-Matthew (o nomograma de toxicidad por acetaminofeno) traza la concentración sérica de acetaminofeno contra el tiempo transcurrido desde la ingestión para predecir una posible toxicidad hepática, así como para permitir que el médico decida si procede con el tratamiento con NAC. Es un gráfico logarítmico que comienza no directamente de la ingestión, sino a partir de 4 horas después de la ingestión, después de la absorción se considera probable que sea completa., Este nomograma permite el manejo oportuno de la sobredosis de paracetamol. Generalmente, una concentración plasmática sérica de APAP de 140-150 mcg/mL 4 horas después de la ingestión indica la necesidad de tratamiento con NAC.7,10 NAC es aproximadamente 100% hepatoprotector cuando se administra dentro de las 8 horas después de una ingestión aguda de acetaminofén. NAC está aprobado tanto para la administración oral como IV.
NAC Oral: el régimen aprobado por la FDA para la administración oral de NAC (Mucomyst) es el siguiente: diluya la solución al 20% 1:3 con cola, jugo de naranja u otro refresco para preparar una solución al 5%., Utilizar en el plazo de 1 hora tras la preparación para un tratamiento total de 72 horas.
IV NAC: la formulación IV de NAC (Acetadote) se utiliza actualmente en muchos departamentos de emergencia para el tratamiento de la ingestión de paracetamol. Se prefiere el uso de la formulación IV de NAC si el paciente no puede tolerar NAC oral debido a la emesis refractaria al uso adecuado de antieméticos.11
solución para inyección IV: para la dosis de carga, diluir 150 mg / kg (máximo 15 g) en dextrosa al 5% en agua (D5W) 200 mL y perfundir durante 60 minutos., Para la segunda dosis, diluir 50 mg / kg (máximo 5 g) en 500 mL de D5W y perfundir durante 4 horas. Para la tercera dosis, diluir 100 mg / kg (máximo 10 g) en 1.000 mL de D5W y perfundir durante 16 horas. Para evitar la sobrecarga de líquidos en pacientes que pesen <40 kg y en aquellos que requieran restricción de líquidos, disminuya el volumen de D5W proporcionalmente y deseche la porción no utilizada.11
trasplante hepático: en hepatotoxicidad grave que conduce a la progresión a insuficiencia hepática, el trasplante hepático es el último recurso.,
conclusión
el acetaminofeno puede ser fatal en sobredosis, pero muchas personas subestiman los peligros potenciales de este medicamento. La dosis terapéutica es de 10 a 15 mg/kg por dosis en niños y de 325 a 1.000 mg por dosis en adultos, con una dosis diaria máxima recomendada de 80 mg/kg en niños o de 4 g en adultos. La dosis tóxica varía entre individuos, pero es poco probable que la toxicidad resulte de una sola dosis de <150 mg/kg en un niño o de 7,5 g a 10 g en un ADULTO.,
las manifestaciones iniciales de envenenamiento por acetaminofeno son a menudo leves e inespecíficas, y no predicen de manera confiable la hepatotoxicidad posterior. El acetaminofeno se absorbe rápida y completamente del tracto gastrointestinal. Las concentraciones séricas alcanzan su pico entre 30 minutos y 2 horas después de una dosis terapéutica oral. La hepatitis inducida por acetaminofén es aguda en Inicio y progresa rápidamente. Por lo tanto, la medición de la concentración sérica de paracetamol es crítica cuando se sospecha una sobredosis.,
el riesgo de toxicidad se predice mejor relacionando el tiempo de ingestión con la concentración sérica de paracetamol. Las concentraciones séricas TERAPÉUTICAS oscilan entre 10 mcg/mL y 20 mcg/mL. Tras una sobredosis aguda única de un preparado de liberación inmediata, se debe extraer una concentración sérica de paracetamol 4 horas después de la ingestión notificada. Si la ingestión se produce > 4 horas antes de la presentación, la concentración debe extraerse inmediatamente. El nivel debe ser evaluado, según el nomograma de Rumack-Matthew, para determinar la necesidad de tratamiento con NAC.,