resumen
la importancia de la hipercetonemia en adultos con diabetes que se presentan en urgencias con enfermedad aguda, no debida a una emergencia hiperglucémica diabética, no ha sido bien caracterizada., Los pacientes adultos con diabetes que se presentaron en el servicio de urgencias y a los que se midieron los niveles de gasometría venosa y beta-hidroxibutirato mientras se encontraban en el servicio de urgencias se evaluaron retrospectivamente para determinar la relación entre la BHB y los resultados clínicos. Durante 6 meses, 404 pacientes con diabetes tuvieron al menos un nivel de beta-hidroxibutirato medido en el servicio de urgencias. Hubo 23 ingresos por cetoacidosis diabética (CAD) o estado hiperosmolar. Del resto, 58 pacientes tenían un beta -; este grupo tenía una glucosa más alta en el momento de la presentación (19,0 (8,8) frente a 10,4 (9).,9) mmol / L), mayor HbA1c (8,8 (5,4) versus 8,0 (3,3)%), menor bicarbonato (22,6 (6,2) versus 24,8 (4,7) mmol/L) y mayor brecha aniónica (14,8 (6,1) versus 12,6 (4,2)) que los pacientes con . No hubo asociación entre la presencia de cetosis y la duración de la estancia (4.2 (7.3) frente a (3.0) (7.2) días). La enfermedad aguda en aquellos con diabetes asociada a cetosis en ausencia de CAD se asocia con un peor control glucémico que en aquellos sin cetosis., La cetosis puede representar un estado intermedio de desregulación metabólica en lugar de estar asociada con una enfermedad aguda más grave, como sugiere la ausencia de relación entre BHB y la duración de la estancia.
1. Introducción
Los cuerpos cetónicos—beta-hidroxibutirato (BHB), acetoacetato y acetona—son una importante fuente de energía durante la restricción energética. Son producidos predominantemente a partir de ácidos grasos por el hígado . La prevalencia y la significación clínica de la cetosis en la enfermedad aguda en pacientes adultos con diabetes, en ausencia de una emergencia hiperglucémica, no han sido bien definidas., El grado de elevación de BHB con emergencias hiperglucémicas ha sido bien caracterizado, siendo en niños o >3,8 mmol/L en adultos evidencia presunta de cetoacidosis diabética . Normalmente, los niveles circulantes de BHB están por debajo de 0.5 mmol/L , pero con inanición, los niveles pueden aumentar hasta 6 mmol / L . Un estudio realizado en una población pediátrica que se presentó al de encontró una asociación entre los niveles de cetonas y la fiebre, y los niveles de cetonas fueron más altos en los niños que ingresaron . Esto sugiere que la cetosis ocurre como parte de una respuesta de estrés a la enfermedad., El BHB, además de su papel tradicional como fuente de combustible durante el ayuno, también tiene un papel importante como enlace de señalización entre el sistema metabólico y el sistema inmunológico . Hay una escasez de información sobre el grado esperado de cetosis en adultos con enfermedad aguda. Definir el grado esperado de cetosis con enfermedad aguda se ha vuelto más importante dada la capacidad de realizar pruebas de BHB en el punto de atención y que los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2i) pueden precipitar la CAD euglucémica con enfermedad intercurrente .,
los objetivos de este estudio son examinar si la cetosis se asocia con un mayor trastorno metabólico examinando la relación entre BHB y glucosa, HCO3, anion gap (AG) y base excess (BE) y si la cetosis se asocia con una enfermedad aguda más grave, determinada por un aumento de la duración de la estancia, mortalidad intrahospitalaria o mayor lactato en el momento de la presentación. Con el fin de explorar si la BHB puede ser parte de una respuesta sistémica al estrés, se evaluará la frecuencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) de acuerdo con la presencia de cetosis.
2., Métodos
2.1. Diseño y entorno
la población del estudio consistió en pacientes adultos que acudieron al ED del Prince of Wales Hospital, un hospital Universitario de referencia terciaria en una zona urbana de Australia. Los pacientes eran elegibles si se habían realizado una medición de BHB en el punto de atención (POC) y una medición de gas en sangre venosa (VBG) en el momento de la presentación al ED. Se había recomendado la prueba de BHB en el de debido a los informes de CAD euglucémica, dado el aumento del uso de inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (sglt2i) en la comunidad .
2.2., Extracción de datos
los datos demográficos, así como las variables clínicas y de laboratorio obtenidas en el momento de la presentación y capturadas en la historia clínica electrónica (Milenio Cerner), se recuperaron retrospectivamente y se utilizaron para este análisis., Se recopiló información epidemiológica (edad, sexo, duración de la estancia y equipo de ingreso), historia clínica (manejo de la diabetes en el momento de la presentación y presencia de comorbilidades para determinar la puntuación de Charlson, así como la presencia de otros contribuyentes al riesgo de cetosis , incluida la ingesta oral reducida o la ingesta de etanol), características bioquímicas (glucosa, BHB, lactato, anion gap (AG), exceso de base (BE), tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) y recuento de glóbulos blancos (WCC)) y observaciones clínicas en el momento de la presentación (frecuencia cardíaca, presión arterial y temperatura)., Las mediciones de VBG se realizaron utilizando ABL800 Flex (Radiometer Medical ApS, Dinamarca). Los niveles de BHB se midieron utilizando una máquina POC (Nova Biomedical Corporation, EE. UU.), que ha sido bien validada frente a mediciones de laboratorio. El AG se calculó restando la suma de las concentraciones de cloruro y bicarbonato de la suma de las concentraciones de sodio y potasio . La presencia o ausencia de diabetes fue documentada en el resumen de ingreso o alta e incluyó nuevos diagnósticos realizados durante ese ingreso., Se registró una ingesta oral reducida, vómitos o ingesta aguda de etanol si se documentó en la historia clínica. La CAD y la HHS fueron definidas por Kitabchi et al. con la tríada de acidosis metabólica, hiperglucemia y cetosis, aunque la medición de BHB se realizó utilizando el nivel de BHB POC en lugar de la medición de laboratorio . La CAD euglucémica fue definida por Kitabchi et al. pero de nuevo con BHB medido usando una máquina POC.
El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) es un proceso inflamatorio, independiente de su causa, que se observa en una variedad de afecciones, incluida la sepsis ., Se definió como dos o más de los siguientes: or >38°C, respiraciones respiratorias/min, latidos cardíacos/minuto, or >, or >, or > 10% band forms . También se recogieron datos para el cálculo de la Qsofa (Quick Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment), con 2 o más de las siguientes variables consideradas como puntuación positiva: respiratoria / minuto , sistólica o alteración de la memoria . La presencia de condiciones comórbidas preexistentes fue definida por el índice de comorbilidad de Charlson .
2.3., Análisis
dado que se observaron niveles de BHB no superiores a 0,9 mmol/L en pacientes con SGLT2i , BHB no supera 1 mmol/L, independientemente de la glucosa en ausencia de enfermedad intercurrente en DMT1 , y la hipercetonemia se ha definido previamente en un umbral de 1 mmol/L , independientemente del Estado de diabetes, los pacientes se agruparon según si el nivel de BHB era <1 mmol/L (baja-grupo BHB o grupo sin cetosis), o BHB fue ≥1 mmol/l sin CAD (grupo BHB alto o grupo con cetosis), o presencia de CAD o HHS.,
los datos se expresaron como medianas y rangos intercuartílicos( Ric), como media y desviación estándar, o como porcentaje. Las estadísticas se obtuvieron con el programa SPSS versión 25 (IBM SPSS Statistics for Windows, versión 25.0 Armonk, NY, IBM Corporation). Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis para las comparaciones entre grupos para las variables continuas. Cuando hubo diferencias significativas, se realizó un análisis post hoc utilizando el procedimiento de Dunn con un ajuste de Bonferroni. Para las variables categóricas se realizó una prueba., La aprobación ética fue obtenida por el Comité de Ética en investigación humana del Distrito de salud local de South Eastern Sydney, que renunció a la necesidad de consentimiento.
3. Resultados
3.1. Número y características de los participantes
durante un período de 6 meses en 2018, 404 pacientes con diabetes que se presentaron al ED tuvieron al menos un nivel de VBG y un nivel de BHB medidos mientras estaban en el ED., Hubo 23 emergencias diabéticas en total, incluyendo CAD en 12 pacientes con DMT1, CAD debido a un SGLT2i en un paciente con DMT2, CAD en 2 pacientes con DMT2 y CAD en 2 pacientes con diabetes debido a enfermedad pancreática exocrina; HHS estuvo presente en 6 casos. Trescientos veintitrés pacientes tenían BHB por debajo de 1 mmol/L, y 58 pacientes tenían pero sin CAD.
Las características demográficas de la cohorte, estratificadas por cetona y estado de emergencia diabético, se muestran en la tabla 1. Los pacientes con CAD eran más jóvenes (la mediana de edad era de 48,9 años, pero no había diferencias entre los otros grupos)., La DMT1 fue el tipo de diabetes más frecuente en el grupo de CAD, pero por lo demás, los tipos de diabetes no variaron entre los grupos de cetonas baja y alta. La frecuencia de uso de insulina no difirió entre los grupos, y el uso global de SGLT2i fue bajo, 3,4 y 5,2% de los grupos de baja y alta cetona, respectivamente. La carga de comorbilidades preexistentes, reflejada por la puntuación de Charlson, fue similar entre los grupos.
3.2. Relación entre BHB y estado metabólico
3.3., Gravedad de la enfermedad aguda y otras relaciones con BHB
La LOS no difirió entre los grupos cetónicos, como se muestra en la tabla 1 (la mediana de la LOS para el grupo con bajo contenido de cetonas fue de 3,0 (7,2) días, para el grupo con alto contenido de cetonas 4,2 (7,3) días y para el grupo con CAD 3,2 (4,1) días). No hubo diferencias en la mortalidad hospitalaria entre los grupos de cetonas. LOS se correlacionaron con lactato (, ) pero no con BHB (). La frecuencia de SRIS fue la más baja en los Libres de cetosis (22,6%), con una frecuencia similar en los otros grupos (41,4-50%). La mediana de BHB del grupo con alto contenido de cetonas fue de 0,4 (0.,9) mmol / L frente a 0,2 (0,3) mmol/L en el grupo sin cetosis (). La puntuación qSOFA no difirió entre los grupos. El CMI fue el más alto en aquellos con cetosis o CAD, como se muestra en la tabla 1. La frecuencia de ingesta aguda de etanol documentada fue la más alta entre los que presentaron CAD (16,7%) y la siguiente más alta en los que presentaron cetosis (8,6%). En ninguno de estos casos se atribuyó cetosis a un diagnóstico de cetoacidosis alcohólica. Los pacientes con cetosis o CAD probablemente presentaron una reducción de la ingesta oral o vómitos, tal como se documenta en el momento de la presentación, como se muestra en la tabla 1.
4., Discusión
La Hipercetonemia definida como, en ausencia de diagnóstico de CAD o HHS, estaba presente en el 14% de esta serie de pacientes diabéticos que acudían a urgencias de adultos y que tenían los niveles de VBG y BHB medidos. Resultados de HCO3-AG, y para aquellos con cetosis fueron intermedios entre aquellos sin cetosis, y aquellos con CAD. Los pacientes con cetosis tuvieron peor control glucémico previo, como se refleja en una HbA1c más alta que los pacientes sin cetosis, y presentaron mayor hiperglucemia aguda en el momento de la presentación., Estos resultados sugieren que la cetosis en ausencia de una emergencia diabética refleja en un paciente vulnerable una mayor descompensación metabólica con enfermedad aguda en lugar de la gravedad de la enfermedad aguda como se refleja en la LOS, que no fue diferente entre los grupos de baja y alta cetona.
la tasa de cetosis en nuestra cohorte es menor que la observada en niños sin diabetes que se presentan al de gravemente enfermos, donde aquellos con o más constituyeron el 34,4% de la cohorte ., Sin embargo, la frecuencia de hipercetonemia en la disfunción eréctil en nuestra serie fue superior a la observada en pacientes sin diabetes en ayunas para procedimientos quirúrgicos, donde solo fue del 3% . Esta diferencia en la tasa de cetosis puede sugerir que el ayuno o la ingesta oral reducida por sí solos no es responsable del desarrollo de cetosis. Los adultos con diabetes, especialmente si están mal controlados, o con hiperglucemia pueden justificar someterse a la prueba de BHB en presencia de enfermedad aguda., Entre aquellos con diabetes tipo 1 y diabetes debido a enfermedad pancreática, donde hay hiperglucemia o preocupación por cetoacidosis diabética debido a acidosis metabólica o síntomas de cetosis como náuseas y vómitos, se justifica la prueba de BHB. Dada la gravedad de los resultados con la CAD inducida por SGLT2i en informes anteriores , la prueba de BHB en cualquier paciente que presente enfermedad aguda en esta clase de medicamento sería prudente, aunque el nivel de cetona en aquellos que toman este medicamento no difiera de aquellos que no están en un SGLT2i., En presencia de una acidosis metabólica inexplicable, la prueba de BHB puede ayudar con el análisis diagnóstico.
Las personas con cetosis, CAD o HHS tuvieron peor control glucémico previo, como se refleja en una HbA1c más alta, y tuvieron mayor hiperglucemia en la presentación. La hiperglucemia y la DMT2 se asocian con niveles más altos de BHB en ausencia de enfermedad aguda . No observamos una relación entre BHB y LOS, sugiriendo que la ocurrencia de cetosis no refleja una presentación aguda más severa. En apoyo de esto, El lactato se correlacionó con LOS, pero no hubo relación entre BHB y LOS., Habíamos evaluado el lactato como un marcador sustituto o un predictor de peores resultados hospitalarios y enfermedad más grave en el momento de la presentación , pero no recogimos datos sobre si la hiperlactatemia tipo A o B podría haber estado presente.
aparte de su papel como fuente alternativa de combustible, también hay evidencia de que el BHB proporciona un enlace de señalización entre el sistema metabólico y el sistema inmunológico . Hay evidencia sustancial de un aumento en la inflamación que ocurre bajo condiciones de hipercetonemia ., El aumento de los niveles de acetoacetato del cuerpo cetónico produce un aumento del estrés oxidativo en los glóbulos rojos, como se muestra en el aumento de la peroxidación lipídica y la reducción del glutatión . La hipercetonemia también puede aumentar la secreción del factor de necrosis tumoral alfa y aumentar la adhesión de monocitos al endotelio vascular . Se ha demostrado que el acetoacetato regula al alza la NADPH oxidasa 4, contribuyendo al estrés oxidativo de las células endoteliales . Aunque hemos mostrado una asociación entre BHB y SRIS, nuestro método limita cualquier interpretación posterior., La respuesta SRIS no reflejó sepsis dado que las puntuaciones qSOFA no fueron diferentes entre los grupos. Potencialmente, los componentes de SRIS en nuestra serie pueden haber sido anormales debido a la contracción del volumen debido a la ingesta oral reducida o un aumento del impulso respiratorio puede haber surgido en respuesta a un aumento de la brecha aniónica. Sin embargo, en una cohorte pediátrica en ayunas para cirugía , una menor cetosis se asoció con una mejor presión arterial media, lo que sugiere que la cetonemia en sí misma es potencialmente perjudicial para el estado hemodinámico., Se ha propuesto una relación en forma de U invertida entre la BHB y los efectos fisiológicos, con una elevación leve que es beneficiosa y niveles más altos que son dañinos .
la frecuencia de cetosis varió con el estado nutricional agudo. Este hallazgo es similar al de un de pediátrico donde se encontró una fuerte correlación entre los niveles de BHB y la ingesta oral reducida . No está claro si el desarrollo de cetosis contribuyó a reducir la ingesta y los vómitos en nuestra cohorte de cetosis., Aunque ningún paciente de nuestra serie recibió un diagnóstico de cetoacidosis alcohólica, se observó una alta tasa documentada de ingesta aguda de etanol antes de la presentación en los grupos de CAD y cetosis. Se ha sugerido que los casos de cetoacidosis alcohólica pueden ser omitidos o infrarreportados en el de con la presentación atribuida a otros diagnósticos como gastritis aguda , por lo que la prueba de BHB puede ser útil si se sospecha esto.
nuestro estudio tiene varias limitaciones, particularmente que los datos son observacionales, limitando cualquier conclusión sobre la causalidad., Es posible que no se hayan incluido pacientes con diabetes que no hayan sido diagnosticados. Se desconoce si el resultado de BHB influyó en el manejo glucémico y, por lo tanto, en los resultados. La EL como reflejo de la gravedad de la presentación está abierta a factores de confusión como las comorbilidades; sin embargo, intentamos abordar esto mediante la evaluación de la puntuación de Charlson, que no difería entre los grupos. El SRIS como marcador de inflamación o respuesta al estrés es inespecífico, y como se discutió, el puntaje puede reflejar respuestas fisiológicas a los trastornos metabólicos., Otra limitación es que no se evaluó la medición del acetoacetato. La medición de acetoacetato puede ser útil en la evaluación de pacientes con aumento de BHB y enfermedad aguda .
en conclusión, este estudio muestra que la cetosis se puede ver con enfermedad aguda en adultos con diabetes. La cetosis puede representar una etapa intermedia de trastorno metabólico en asociación con la enfermedad aguda. La cetosis se asocia con la presencia de SRIS en la presentación hospitalaria, y si la cetosis es parte de una respuesta de estrés agudo requiere una exploración adicional.,
disponibilidad de los datos
los datos utilizados para apoyar los hallazgos de este estudio están incluidos en el artículo.
divulgación
Esta investigación no recibió financiamiento específico, pero fue realizada como parte del empleo de los autores por el distrito de salud local de South Eastern Sydney. AMSL Australia proporcionó bandas de prueba de cetonas para su uso en el Departamento de emergencias durante 2018.
conflictos de intereses
los autores no tienen nada que declarar.