funciones Inmunoestimuladoras y antitumorales de extractos de pepino de Mar
un complejo de cucumariósidos monosulfatados con colesterol aislado de Cucumaria japonica demostró propiedades inmunomoduladoras en ratones C57Bl6 (Figura 2). Cuando se administró en dosis bajas, este complejo mostró una estimulación más del doble de la actividad lisosomal en macrófagos de ratón (Figura 3). Además, este complejo aumentó significativamente la resistencia de los animales contra las infecciones bacterianas provocadas por Y. pseudotuberculosis o S. aureus., Además, aumentó la fagocitosis y la formación de ROS, y se observó estimulación de la producción de IL6 y TNF-α en linfocitos .
El Frondósido A es un pentaósido monosulfatado, un componente de la fracción de glucósidos aislada de Cucumaria Frondosa, y se ha informado que posee propiedades inmunomoduladoras cuando se administra en dosis subtóxicas. Una dosis de 0,2 µg de Frondosido a administrada intraperitonealmente (i.p.) a ratones Balb c aumentó la actividad lisosómica en macrófagos en animales tratados en comparación con los controles tratados con vehículos (Figura 3)., Frondoside a Aumenta la inmunidad celular en estos experimentos; esta inmunidad es una característica importante para cualquier agente preventivo para mejorar las respuestas inmunitarias innatas o en casos en los que las respuestas inmunitarias del huésped se ven obstaculizadas por agentes citotóxicos contra el antígeno o el crecimiento tumoral (Figura 2). Un glucósido triterpénico aislado de Cucumaria japonica, el cucumariósido A2-2, mostró un aumento doble de la estimulación de la actividad lisosomal y actuó como un agonista de Ca2+ en macrófagos de ratón (Figura 3). Otro informe sugirió un aumento similar de las propiedades inmunoestimuladoras de los glucósidos triterpénicos de C., japonica, en la que se observó un aumento de la actividad lisosomal de los macrófagos (Figura 2 y Figura 3).
los glucósidos triterpénicos aislados de pepinos de mar (Mensamaria intercedens) se evaluaron por sus propiedades antitumorales en un modelo de ratón de sarcoma S180 y líneas celulares de cáncer de pulmón de Lewis de ratón . Se informó que un extracto de agua caliente de pepino de mar (Stichopus japonicus) inhibe significativamente la proliferación y produce citotoxicidad dependiente de la concentración en células Caco-2 de cáncer de colon humano ., Las bases esfingoides aisladas de pepino de mar (Stichopus variegatus) mostraron profundos efectos citotóxicos y disminución de la viabilidad celular, e indujeron apoptosis a través de la actividad de la caspasa 3 en células humanas de cáncer de colon DLD-1, WiDr y Caco-2 (Figura 2). Estos estudios in vitro de células de cáncer de colon humano sugieren que los glucósidos extraídos de los pepinos de Mar pueden ser buenos agentes antitumorales para la prevención y el tratamiento del cáncer de colon humano (Tabla 1).
Tabla 1
extractos de pepino de mar y sus efectos sobre diversos cánceres en modelos in vitro e in vivo.,
| Compound | Sea cucumber | Effects | Type of cancer | Refs.,c3b1″>Breast cancer xenografts | |
|---|---|---|---|---|---|
| Frondoside A + Paclitaxel | Cucumaria frondosa | cytotoxic | Breast cancer cells | ||
| Frondoside A | Cucumaria frondosa | Anti-tumor and anti-metastatic, decrease ERK1/2 | syngeneic murine model of metastatic breast cancer using Line 66.,>Human colon cancer cells HCT116 | ||
| Frondanol A5 | Cucumaria frondosa | Inhibition of small intestinal and colon tumors, increase in GILT expression, macrophage phagocytosis | ApcMin/+ colon cancer model |
Three novel oligoglycosides (okhotosides B1, B2, and B3) were isolated from sea cucumber (Cucumaria okhotensis)., Los investigadores también probaron frondósido A, cucumariósido A2-5 y koreósido a contra células HeLa. Los oligoglucósidos mostraron un efecto moderado sobre las células HeLa, pero el frondósido a tuvo un efecto profundo contra las células tumorales HeLa y THP-1 . Otro estudio informó el uso de extractos acuosos y orgánicos de tres pepinos de mar (Holothuria leucospilota, Holothuria scabra y Stichopus chloronotus) en células humanas de cáncer de pulmón no pequeño A549 y células de cáncer de cuello uterino C33A (Tabla 1). Los extractos orgánicos de los tres pepinos de mar ejercieron efectos antiproliferativos en ambas líneas celulares (Figura 2)., Estos efectos pueden deberse a la presencia de flavonoides y fenoles, que se sabe que tienen propiedades antioxidantes .
Zhao et al. 2010 reportó los efectos antitumorales y anti-metastásicos de dos glucósidos triterpénicos sulfatados, holoturina a (HA) y 24-dehidroequinósido a (DHEA), aislados de especies de pepino de mar (Pearsonothuria graeffei) . Estos compuestos se probaron in vitro e in vivo., La inhibición de la metástasis se debió a la supresión de la matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9) y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y a un aumento de la expresión del inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 (TIMP-1) en las muestras tratadas en comparación con las muestras no tratadas. Ambos glucósidos triterpénicos sulfatados inhibieron significativamente la adhesión y la invasión de las células del carcinoma hepatocelular hepático humano (HepG2) y las células endoteliales humanas (ECV-304) en los ensayos de migración e invasión celular (Tabla 1). Además, se observó que estos compuestos inhiben la expresión de NF-kB., Por lo tanto, estos glucósidos triterpénicos sulfatados tienen el potencial para un mayor desarrollo como terapias contra el cáncer.
Frondoside a, (glucósido triterpenoide) aislado de C. frondosa, tiene efectos antiproliferativos en líneas celulares humanas de cáncer de páncreas, AsPC-1 y S2013. El frondósido a se probó inicialmente en un modelo de xenoinjerto utilizando células de cáncer de páncreas AsPC-1. Se observó una inhibición significativa del crecimiento tumoral de los tumores AsPC-1 en ratones atímicos tratados con frondósido a (10 µg/kg/día)., En este estudio, el Frondósido a inhibió la proliferación e indujo una marcada apoptosis y expresión de p21, con aumentos en la caspasa 3, 7 y 9 (Tabla 1). Además, este agente se probó solo y en combinación con gemcitabina in vitro, en la que las dosis combinadas tuvieron mayores efectos que las dosis individuales. Estas combinaciones de fármacos se probaron en un modelo de ratón xenoinjerto de cáncer de páncreas. Se permitió que las células de cáncer de páncreas humano AsPC-1 y s2013 formaran tumores en ratones atímicos., Después de la formación tumoral, estos ratones fueron tratados con una combinación de gemcitabina (4 mg/kg/dosis) y frondósido a (100 µg/kg/día) durante 30 días. Se observó una reducción significativa del peso tumoral total y del volumen tumoral en los ratones que recibieron la combinación en comparación con los que recibieron placebo y dosis de fármaco único. Los tumores tratados mostraron apoptosis extensa y tejido necrótico, en comparación con los tumores no tratados (Tabla 1). Estos experimentos sugirieron que el frondosido A puede ser un adyuvante eficaz en entornos terapéuticos .,
El Frondosido A también ha demostrado inhibir la proliferación celular del cáncer de pulmón (LNM35, A549, NCI-H460-Luc2 LNM35, A549 y NAND CI-H460-Luc2) y del cáncer de mama (MDA-MB-435, MCF-7 y HepG2) cuando se administra en dosis de 0,01–5 µM. Además, este compuesto aumentó las actividades cas 3/7 en las células LNM35. La inyección de Frondósido a (IP, 0,01 mg y 1 mg/kg) en ratones atímicos inoculados con células de cáncer de pulmón LNM35 produjo una reducción del volumen tumoral de 41 y 43% después de 25 días de tratamiento., Además, este agente mostró grandes efectos antiangiogénicos, en los que redujo la tinción de CD31 en xenoinjertos pulmonares y en un modelo de membrana corioalantoica (CAM). Se observó una inhibición significativa de la metástasis con la administración de Frondosido A en un modelo de xenoinjerto y un ensayo de invasión de matrigel in vitro. Asimismo, una combinación de Frondósido A y cisplatino aumentó el potencial terapéutico del cisplatino en un modelo de xenoinjerto tumoral LNM35 (Tabla 1). Por lo tanto, el extracto de pepino de mar Frondoside A puede ser útil en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón.,
algunos estudios también han demostrado que el Frondósido A tiene un buen potencial para el tratamiento del cáncer de mama. En estudios in vitro en los que se utilizaron células de cáncer de mama MDA-MB-231 con receptores de estrógeno humanos (re) negativos, se observó que el Frondósido a inhibía la supervivencia, migración e invasión de las células. Estudios in vivo en ratones desnudos con tumores de cáncer de mama MDA-MB-231 mostraron que el Frondósido A puede inhibir el crecimiento tumoral. Los estudios in vitro demostraron que el Frondósido A redujo la viabilidad celular y aumentó la apoptosis a través de la vía Cas3/7, con un aumento de p53 dependiente de la concentración (Tabla 1)., Además, Frondoside a redujo la invasión de las células tumorales MDA-MB-231 en un ensayo de invasión de matrigel.
Este compuesto también se probó en un modelo de ratón atímico utilizando células tumorales MDA-MB-231 después de que el tumor alcanzara un tamaño de 200 mm3. Los animales tratados con frondósido a mostraron una reducción significativa en el volumen tumoral de aproximadamente 87%, en comparación con los animales de control. Un análisis in vitro de Frondosido a (1 µM) en combinación con Paclitaxel (32 nM) aumentó el efecto citotóxico de paclitaxel frente a células de cáncer de mama MDA-MB-231 re negativas . Xinrong Ma et al., se informó del potencial anti-metastásico del Frondósido A en un modelo singenético murino de cáncer de mama metastásico utilizando la línea 66.1, una línea celular altamente tumorigénica y metastásica aislada de ratón Balb/cfC3H . Estas células se inyectaron en ratones syngeneic Balb/cByJ. En este modelo de ratón, se notificó que el Frondósido A era eficaz para reducir las metástasis tumorales pulmonares en un 45% cuando se inyectó a los ratones con la línea celular 66,1 pretratada con Frondósido a (5 µM/L)., Además, los ensayos de unión a 3h-PGE2 mostraron que el Frondósido a antagonizó la Unión de PGE2 a los receptores EP2 y EP4, con una afinidad mucho mayor hacia el receptor EP4. Se observó una inhibición dosis-dependiente de la formación de cAMP con el uso de Frondosido A, demostrando así que este agente puede bloquear la activación de ERK1 / 2 inducida por PGE2 . Este agente natural es una alternativa efectiva a los inhibidores sintéticos de la COX-2. Frondoside A es eficaz en cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, y la inhibición del crecimiento del cáncer de mama cuando se utiliza solo y en combinación con otros agentes terapéuticos., Una fracción polar de Frondanol A5 fue eficaz para inhibir la proliferación y la detención del ciclo celular en la fase G2/M e inducir apoptosis en células de cáncer de páncreas AsPC y S2013 (Tabla 1). Todos estos hallazgos sugieren que el Frondósido a aislado de C. frondosa es un nutracéutico eficaz que tiene potencial como agente anticancerígeno.
hemos estado trabajando con Frondanol A5, suministrado y caracterizado por Recursos Biológicos costeros, aislado de pepino de mar, para evaluar su potencial antitumorígeno en modelos de roedores DE CARCINOGÉNESIS de colon., Frondanol A5 es un extracto de alcohol isopropílico / agua del epitelio hidrolizado enzimáticamente del pepino de mar comestible del Atlántico Norte, Cucumaria frondosa, y se considera que es su componente principal más activo. El Frondanol A5 contiene varios agentes anticancerígenos y antiinflamatorios, incluidos el glicósido triterpenoide Monosulfatado Frondósido a, el glucósido disulfatado Frondósido B, el glicósido Trisulfatado Frondósido C, el ácido eicosapentaenoico, el ácido 12-metiltetradecanoico y el sulfato de condroitina fucosilada, así como cantaxantina/astaxantina en pequeñas cantidades., Hemos probado este agente en dos dosis (150 ppm y 450 ppm) en un modelo de cáncer de colon inducido por AOM en ratas, con focos de Cripta aberrantes (ACF) como punto final. Esta prueba se realizó en paralelo con un agente antiinflamatorio conocido, sulindac. Se observó una inhibición significativa de ACF / colon (34-55%) y ACF multi-cripta (48-70%) con 150 ppm y 450 ppm, respectivamente. La eficacia del Frondanol A5 fue superior a la del sulindaco y dependiente de la dosis. Los FCA tratados con Frondanol-A5 mostraron una disminución del PCNA y un aumento de la expresión y apoptosis de p21, en comparación con los FCA no tratados., Además, la fosforilación de H2AX, asociada con la fragmentación del ADN y la escisión de la caspasa 2, se observó en células HCT116 de cáncer de colon humano tratadas. Además, este compuesto causó una detención de G2-M de células HCT 166 con regulación ascendente de p21 (Tabla 1). Por lo tanto, la administración dietética de Frondanol A5 demostró tener efectos quimiopreventivos en un modelo de cáncer de colon inducido por AOM en ratas.,
continuando con nuestro trabajo con este agente, probamos Frondanol A5 en un modelo de ratón APCMin/+, que simula la poliposis adenomatosa familiar humana, un trastorno hereditario que resultará en la formación de múltiples pólipos intestinales. La administración dietética de Frondanol A5 (250 o 500 ppm) disminuyó de manera efectiva los tumores del intestino delgado y del colon (CTs) en ratones APCMin/+. Observamos una disminución del efecto dosis-dependiente en los pólipos del intestino delgado (30-50%), mientras que observamos poca diferencia en la inhibición de los tumores de colon (65-75%) con las dos dosis en ratones machos APCMin/+., En ratones hembra, ambas dosis produjeron una inhibición del 80% del CTs. Se reportó un aumento de la respuesta inmune en animales tratados, en los que los macrófagos aislados mostraron un aumento de la fagocitosis y la expresión dorada, en comparación con los animales no tratados (Tabla 1) (Figura 3). Estos datos sugieren que el Frondanol A5 tiene el potencial de mejorar las respuestas inmunitarias innatas durante la formación de tumores intestinales y podría desarrollarse aún más para la prevención y el tratamiento.
se han estudiado extractos crudos y purificados de pepino de Mar C. frondosa por sus efectos en la maduración celular dendrítica., La fracción FCF1 contiene cuatro unidades de monosacáridos: ácido N-acetilneuramínico (NANA), manosa (Man), N-acetilglucosamina (GalNAc) y galactosa (Gal). Estos fueron los componentes principales, junto con una cantidad menor de fucosa (Fuc), que se encontró que son eficaces en la maduración de DCs in vitro, aumentando así la señalización Th17 . Este estudio sugiere el papel de los extractos de polisacáridos sulfatados en la modulación de las respuestas inmunitarias innatas. Se debe realizar un estudio detallado sobre cómo esto puede influir en el microambiente tumoral durante el crecimiento tumoral.,
otro estudio sugirió que una fracción solvente de acetato de etilo de Stichopus japonicus (SCEA-F) posee funciones antiinflamatorias cuando se prueba en una línea celular de macrófagos Raw264.7. Los resultados mostraron que SCEA-F redujo iNOS y COX-2, identificados por la reducción de proteínas y ARN en las células tratadas. Además, el análisis de la vía molecular reveló que la disminución de iNOS y COX-2 se debe a la inhibición de la vía de señalización MAPK en macrófagos murinos (Tabla 1)., Sería interesante analizar más a fondo los efectos de este extracto de pepino de mar en modelos tumorales para determinar sus propiedades antitumorales.
se ha informado que los fosfolípidos enriquecidos con ácido eicosapentaenoico (PL enriquecido con EPA) aislados del pepino de mar Cucumaria frondosa protegen las células PC12 del estrés oxidativo . El microambiente tumoral más los componentes del estroma impulsan el estrés oxidativo para estimular la progresión del tumor. Por lo tanto, los componentes bioactivos de los extractos de pepino de mar podrían aplicarse para reparar el daño oxidativo durante la formación del tumor., La mayoría de los fosfolípidos esterificados (PLs) en extractos de pepino de Mar están presentes como ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs). Algunos investigadores han demostrado que estos AGPI son altamente absorbidos por el intestino y tienen una mejor capacidad para incorporarse a las membranas celulares . La fosfatidil colina, una forma de PL, posee propiedades antidiabéticas significativas; se observó disminución de la glucosa en sangre y aumento de la secreción de insulina y síntesis de glucógeno en ratas diabéticas ., Como la diabetes es una condición que aumenta el riesgo de cáncer, estos tipos de componentes bioactivos mostrar anti-hiperglucémico propiedades podrían ser aplicadas o probado en modelos de tumores de actividades antitumorales.