deficiencia de proteína s
Protein S es una glicoproteína plasmática dependiente de vitamina K (635 aminoácidos; Mr, 70 kDa) que se sintetiza predominantemente en el hígado, pero también en las células endoteliales, megacariocitos y células de Leydig del testículo.La proteína 275 s es un cofactor no enzimático para la inactivación mediada por APC de los factores VIIIa y Va., Además, la proteína S puede exhibir actividad anticoagulante independiente de APC al unirse e inhibir directamente el factor VIIIa en el complejo tenasa, así como los factores Va y Xa en el complejo protrombinasa. El extremo aminoterminal de la molécula consiste en un dominio Gla, un dominio de aminoácidos de anillo aromático, una región sensible a la trombina y cuatro dominios similares a EGF; el extremo carboxiterminal incluye un dominio similar a la globulina de unión a hormonas sexuales en lugar de un dominio de serina proteasa., Aproximadamente del 60% al 70% de la proteína plasmática total s circula no covalentemente unida en estequiometría 1:1 a una proteína reguladora del complemento, la proteína de unión a C4b (c4bpß+), y es inactiva. El resto circula como proteína S «libre» (concentración plasmática, 150 nM) con una semivida plasmática de 96 horas.
el gen de la proteína s (PROS, PSa) se encuentra en el brazo corto del cromosoma 3 (3p11.1–3p11.2) y consta de 15 exones que abarcan 80 kb. Además, un pseudógeno de proteína S (PSß) con 96.5% de homología a PSa se encuentra dentro de 4 centimorgans (cM) del gen PROS., La deficiencia congénita de proteína S se hereda como un trastorno autosómico dominante con penetrancia variable. La prevalencia de deficiencia de proteína S en la población normal es de aproximadamente 200 por 100.000 (Véase la tabla 14-8).
de las deficiencias congénitas conocidas que pueden conducir a la trombofilia, las pruebas y la interpretación son las más difíciles para la deficiencia de proteína S. Sobre la base de los niveles de antígeno de proteína S plasmática total y libre, la deficiencia de proteína S Se categorizó inicialmente en tres fenotipos; los tres tienen una actividad reducida de proteína S., La deficiencia de proteína S Tipo I consiste en niveles reducidos de antígeno de proteína s total y libre, 276, 277 el tipo II se compone de niveles normales de antígeno de proteína s total y libre, y el tipo III comprende niveles normales de antígeno de proteína s total pero reducción del antígeno de proteína S libre. Sin embargo, solo se han identificado mutaciones en el 44% de los individuos con un fenotipo tipo III, lo que plantea la posibilidad de que algunos de estos casos representen anomalías adquiridas.,278 estudios más recientes muestran que muchos pacientes con deficiencia de tipo III tienen el mismo defecto molecular que aquellos con deficiencia de tipo I, y que el aumento relacionado con la edad de C4BPß+ pero no de la proteína S conduce al fenotipo de tipo III.200.275 aproximadamente dos tercios de los pacientes con deficiencia de proteína S tienen un fenotipo tipo I, y un tercio tienen un fenotipo tipo III; el fenotipo tipo II es raro., Sin embargo, debido a que la mayoría de los laboratorios evaluaron previamente la deficiencia de proteína S con un ensayo de antígeno libre de proteína S, y debido a nuestra incapacidad para medir todas las actividades anticoagulantes de proteína S, Se desconoce la prevalencia real de la deficiencia de proteína S Tipo II.
los ensayos de actividad de la proteína S plasmática (por ejemplo, cofactor de APC) son ensayos modificados basados en PTT o PT en los que los niveles de proteína s del paciente son directamente proporcionales a la actividad del cofactor de proteína s en la prolongación del tiempo de coagulación mediada por APC., En el ensayo de proteína funcional S basado en PTT, el plasma del paciente se diluye en plasma deficiente en proteína S; Se agregan cantidades fijas de APC y factor Va, y se mide el tiempo de coagulación. Los ensayos basados en TP se realizan de manera similar, o la proteína C nativa del paciente puede activarse a APC mediante la adición de Protac. Los ensayos de primera generación arrojaron una actividad falsamente baja de la proteína s en presencia de resistencia a APC, la mutación del factor V de Leiden o el aumento de las actividades del factor II (protrombina), VII u VIII., Además, la prolongación del TTP basal debido a heparina o a un anticoagulante lúpico hizo que el ensayo no fuera interpretable. Los ensayos de generación más reciente son menos susceptibles a dicha interferencia debido a una mayor dilución del plasma del paciente en plasma deficiente en proteína S, la adición de una mayor cantidad de factor Va y la inclusión de polibreno para neutralizar cualquier efecto de heparina. Sin embargo, el aumento de la actividad del factor VIII (como ocurre con la trombosis aguda o cualquier otra causa de una reacción de fase aguda) aún puede causar una actividad falsamente baja de la proteína S con los ensayos basados en PTT.,
Los ensayos tempranos de los niveles de proteína plasmática s típicamente midieron el antígeno total de proteína S mediante ELISA. Se midieron los niveles de antígeno de proteína S libre en el sobrenadante plasmático después de la precipitación de complejos proteicos de unión a proteína S:C4b con polietilenglicol (PEG) 6000 al 3,75%. Ensayos más recientes miden el antígeno libre de proteína S directamente y sin la necesidad de precipitación PEG con el uso de un anticuerpo monoclonal ELISA que es específico para el antígeno libre de proteína S.,
Los ensayos para la actividad de la proteína S o el nivel libre del antígeno de la proteína S Se pueden utilizar para la prueba inicial para la deficiencia de la proteína S.275 un ensayo de detección de la actividad de la proteína S puede identificar la deficiencia de proteína S Tipo II que se omitiría con un ensayo de antígeno de proteína S libre. Sin embargo, los ensayos de actividad de la proteína S están sujetos a interferencias potenciales y deben usarse con precaución como prueba inicial. Una actividad baja de la proteína S Se debe confirmar con un ensayo para el antígeno libre de la proteína S., Si el resultado inicial de la prueba de proteína S es bajo con cualquiera de los métodos, el resultado debe confirmarse en una muestra diferente recogida después de haberse asegurado de que todas las causas potencialmente adquiridas de deficiencia de proteína S han sido excluidas o corregidas. Las pruebas de rutina de los niveles totales de antígeno de proteína S son innecesarias, pero pueden ser útiles si el nivel de antígeno de proteína S libre y/o la actividad de la proteína S es baja.
Los niveles de proteína S Neonatal son de aproximadamente 35% y se aproximan a los niveles de adultos alrededor de 1 año de edad.,275 los niveles de proteína S son generalmente más bajos entre las mujeres premenopáusicas que entre las posmenopáusicas, y los niveles aumentan con la edad tanto para los hombres como para las mujeres. Los niveles se reducen por deficiencia de vitamina K, anticoagulantes orales (antagonistas de la vitamina K), enfermedad hepática,trombosis aguda279, sepsis, ICF/DIC,infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) 280 y terapia con l‐asparaginasa, y entre las mujeres, por anticonceptivos orales, embarazo y terapia con estrógenos., Aunque las mediciones totales del antígeno de proteína S generalmente aumentan en individuos con síndrome nefrótico, los niveles de antígeno de proteína S libre y la actividad de la proteína s pueden reducirse debido a la pérdida de proteína S libre en la orina y elevaciones en los niveles de proteína de unión a C4b.Para los pacientes que están anticoagulados de forma estable con warfarina, la sospecha de deficiencia congénita de proteína S puede aumentar cuando la actividad de la proteína S Se reduce discordantemente en comparación con la actividad del factor II (protrombina), un zimógeno dependiente de la vitamina K con una semivida plasmática similar., Sin embargo, el diagnóstico definitivo requiere mediciones repetidas después de que el paciente haya dejado el tratamiento con warfarina durante al menos 4 a 6 semanas, preferiblemente más tiempo. Si no es posible interrumpir la warfarina debido a la gravedad de la diátesis trombótica, tales individuos pueden ser estudiados mientras reciben terapia con heparina, que no altera los niveles de antígeno de proteína S libre. Los estudios familiares también pueden ser útiles para confirmar un diagnóstico de deficiencia de proteína S congencial. La incidencia y el riesgo relativo de TEV de primera vida (incidente) y recurrente se presentan en la tabla 14-8.