en 1987, Manfred comenzó a trabajar con las Grandes Ligas de béisbol (MLB) durante la negociación colectiva. Durante la huelga de MLB de 1994-95, sirvió como abogado externo para los propietarios. Se unió a MLB a tiempo completo en 1998, sirviendo como Vicepresidente Ejecutivo de Economía y Asuntos de la Liga. Manfred negoció el primer acuerdo de pruebas de drogas de la MLB con la Asociación de jugadores de béisbol de las Grandes Ligas (MLBPA) en 2002, y representó a la MLB en negociaciones con la MLBPA al formar nuevos acuerdos de negociación colectiva en 2002, 2006 y 2011., En 2013, Manfred lideró la investigación de la MLB sobre el escándalo de la biogénesis.
Manfred en el 2015 de la Major League Baseball All-Star Game
al final de la temporada 2013, el Comisionado del Béisbol, Bud Selig promovido Manfred a director de operaciones de MLB. El puesto había estado vacante desde que Bob DuPuy renunció en 2010. Tras el anuncio del retiro de Selig, efectivo después de la temporada 2014, Manfred se convirtió en finalista para sucederlo como Comisionado.,
el 14 de agosto de 2014, los propietarios de la MLB eligieron a Manfred para suceder a Selig, superando al presidente de los Medias Rojas de Boston Tom Werner y al vicepresidente ejecutivo de negocios de la MLB Tim Brosnan. Manfred asumió el cargo el 25 de enero de 2015. Afirmó que sus objetivos principales como comisionado eran la divulgación de la juventud, la adopción de la tecnología, acelerar el ritmo de juego, fortalecer las relaciones con los jugadores y crear una operación comercial más unificada.,
como comisionado, Manfred instituyó reglas antes del inicio de la temporada 2015 para abordar el ritmo de juego, incluyendo que los bateadores permanezcan en el palco del bateador y la instalación de relojes para limitar el tiempo dedicado a los descansos comerciales. Antes de la temporada 2018, Manfred introdujo más cambios en las reglas para afectar el ritmo de juego, incluida la reducción del tiempo en los descansos comerciales y la limitación de las visitas de los jugadores al montículo del lanzador. También ha abogado por franquicias de expansión, listando Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal y Vancouver como posibles ubicaciones para nuevos equipos.,
el 15 de noviembre de 2018, Los propietarios extendieron el contrato de Manfred hasta la temporada 2024.