resumen
antecedentes. La resección Abdominoperineal (APR) se relacionó con un deterioro de la supervivencia en pacientes con cáncer de recto no metastásico. No está claro si este desenlace adverso se debe al procedimiento quirúrgico en sí o es una consecuencia de características relacionadas con el tumor. Diseño Del Estudio. Los pacientes fueron identificados a partir de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results., El impacto de la TAE en comparación con la anastomosis coloanal (CAA) en la supervivencia se evaluó mediante regresión de Cox y emparejamiento con propensity-score. Resultado. En 36.488 pacientes con resección de cáncer de recto, la tasa de APR disminuyó de 31,8% en 1998 a 19,2% en 2011, con un cambio de tendencia significativo en 2004 de 21,6% (). Para minimizar un posible sesgo de tendencia temporal, el análisis de supervivencia se limitó a los pacientes diagnosticados después de 2004. La TAE se relacionó con un aumento del riesgo de mortalidad específica por cáncer después de un análisis sin ajustar (CRI = 1,61; IC 95%: 1,28–2,03 ) y un ajuste multivariable (CRI = 1,39; IC 95%: 1,10–1,76 )., Después del ajuste óptimo de las características altamente sesgadas de los pacientes mediante el emparejamiento de la puntuación de propensión, la TAE no se identificó como un factor de riesgo de mortalidad específica por cáncer (CRI = 0,85; IC 95%: 0,56-1,29 ). Conclusion. El análisis actual ajustado por la puntuación de propensión proporciona evidencia de que los peores resultados oncológicos en pacientes sometidos a TAE en comparación con AAC son causados por diferentes características del paciente y no por el procedimiento quirúrgico en sí.
1., Introducción
La resección Abdominoperineal (APR) se ha considerado durante mucho tiempo el estándar de atención para el tratamiento curativo del cáncer de recto distal. Recientemente, este dogma ha sido cada vez más cuestionado . Además del hecho de que la APR define la fortuna del esfínter al crear una colostomía permanente, también se ha asociado con un resultado oncológico y supervivencia deteriorados en comparación con las operaciones restauradoras , incluso si se realizan para el cáncer de recto distal con anastomosis coloanal (CAA) .,
la toma de decisiones para la preservación del esfínter versus la resección del esfínter se relaciona con numerosas características relacionadas con el tumor y el paciente. Si un resultado adverso se debe a uno o una combinación de estos factores o al procedimiento quirúrgico de la TAE en sí es un tema de debate . Un factor prominente es la distancia del tumor a los esfínteres anales. Debido a que un amplio margen distal se ha considerado anteriormente de particular importancia, los tumores a menos de 5 cm del borde anal no se podían operar excepto por TAE., Debido a que se demostró que la recidiva local y la supervivencia general no estaban perjudicadas por un margen limitado, el margen de resección distal recomendado se redujo gradualmente de 5 cm a 1 cm e incluso a 0,5 cm en casos especiales de tumores que se redujeron después de la quimiorradioterapia neoadyuvante . Sin embargo, en pacientes con grados tumorales más altos, se recomienda un margen distal más amplio ., Otros factores que podrían llevar a realizar una APR y no un procedimiento de preservación del esfínter son estadio t más alto , sexo masculino con una pelvis estrecha , edad más alta y deterioro de la función del esfínter preoperatorio para evitar la incontinencia posoperatoria .
en la literatura existen contradicciones sobre el impacto de la TAE en el desenlace oncológico y la supervivencia . Cabe señalar que algunos de los factores que favorecen la APR sobre las operaciones restauradoras (por ejemplo, Estadio T, edad y Distancia al borde anal) son factores de riesgo independientes para un desenlace oncológico precario después de la APR ., Además, la tasa de TAE ha disminuido significativamente durante las últimas dos décadas . Por lo tanto, una comparación de TAE versus CAA debe considerar tal selección y sesgo de tendencia temporal.
Por lo tanto, los objetivos de la actual investigación basada en la población fueron definir primero el período óptimo de estudio mediante el análisis de tendencia temporal y luego evaluar el impacto putativo de la TAE versus la CAA en la supervivencia en análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox no ajustados y multivariables., Por último, se realizó un ajuste estadísticamente óptimo para los desequilibrios en las características de los pacientes mediante el emparejamiento de la puntuación de propensión para profundizar en el impacto pronóstico de la TAE.
2. Materiales y Métodos
2.1. Definición de cohorte: vigilancia, Epidemiología y resultados finales
los datos del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (Seer) del Instituto Nacional del cáncer de los Estados Unidos, que cubren aproximadamente 28% de los casos de cáncer en los Estados Unidos, fueron la fuente del presente análisis poblacional ., Los datos del SEER se recolectaron y notificaron utilizando elementos de datos y códigos documentados por la Asociación Norteamericana de registros centrales del cáncer (NAACCR) . El sitio y la histología del cáncer primario se codificaron de acuerdo con los criterios en la tercera edición de la Clasificación Internacional de enfermedades oncológicas (CIE-O-3) . Los pacientes de cáncer de recto fueron identificados por el código de sitio C20.9 y el código de conducta 3 de la CIE-O-3 (ítems 522 y 523 de la NAACCR)., Se excluyeron los pacientes diagnosticados en autopsia o solo por certificado de defunción, así como los pacientes sin cáncer confirmado histológicamente (ítems 490 y 2180 de la NAACCR) y los pacientes con aparición de otra neoplasia maligna anterior al cáncer de recto (ítem 380 de la NAACCR)., El análisis se restringió aún más a los pacientes con adenocarcinoma identificados por los códigos histológicos CIE-O-3 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, y 8263 (NAACCR ítem 522), pacientes sin metástasis a distancia (NAACCR ítem 790 en 1998 a 2003 y 3000 en 2004 a 2011) y pacientes sin radiación intraoperatoria (NAACCR ítem 1360). Para el análisis de tendencias, se incluyeron pacientes con cualquier resección de cáncer de recto (NAACCR ítem 1290, códigos 30 a 80)., Para analizar el impacto de la TAE en el pronóstico, la cohorte se limitó a pacientes diagnosticados entre 2005 y 2011 y sometidos a resección de TAE o cáncer de recto con preservación de esfínter y CAA (NAACCR Item 1290, códigos 50 y 40). Los pacientes sometidos a resección por cáncer de recto con anastomosis colorrectal no se incluyeron en el análisis de supervivencia porque se mezclaron con pacientes sometidos a resección anterior sin escisión mesorrectal completa y pacientes tratados con procedimiento de Hartmann (NAACCR ítem 1290, código 30).
2.2., Análisis estadístico
los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico R (https://www.r-project.org/). Se consideró estadísticamente significativo un valor bilateral < 0,05. Los datos continuos se expresan como Medianas (rango intercuartílico). Se utilizó la estadística Chi-cuadrado y las pruebas de Mann–Whitney para comparar proporciones y variables continuas. En el análisis de regresión, todos los valores se calcularon mediante pruebas de razón de verosimilitud. Se estimaron los intervalos de confianza tipo Wald.,
para analizar la tendencia temporal en la tasa de Tae, se aplicó regresión logística y pruebas de Davis para probar los puntos en el tiempo en los que se había producido un cambio significativo en la tasa de TAE. Se aplicó el análisis de regresión de Joinpoint para definir el mejor punto de ajuste para un cambio en la tendencia temporal de la tasa TAE. Las tendencias en los dos segmentos definidos por el punto de unión se caracterizaron por el cambio porcentual anual . Para el análisis de sensibilidad, la tendencia temporal fue finalmente evaluada por el análisis de regresión de LOESS .,
después de comparar a los pacientes con TAE y AAC en el análisis descriptivo, la TAE se evaluó como un factor pronóstico para la supervivencia general y específica del cáncer en el análisis de Kaplan-Meier y en los análisis de regresión de Cox con y sin ajuste de riesgo para el estadio tumoral de acuerdo con el American Joint Committee on Cancer (AJCC, 6th edition) para la recuperación de ganglios linfáticos regionales, La clasificación, el año de diagnóstico, la edad, el sexo, el origen étnico y el estado civil (conjunto de riesgo)., El modelo completo de regresión de Cox se dilucidó aún más mediante un procedimiento de selección de variables hacia atrás del modelo completo basado en el criterio de información de Akaike. La hipótesis de riesgo proporcional se probó mediante residuos de Schoenfeld escalados y mediante la inspección de las parcelas de hazard ratio (HR). Posteriormente, se evaluaron los predictores de TAE en el conjunto de riesgo en regresión logística multivariable para evaluar el sesgo relativo a la TAE. Además, se realizó un análisis de propensity score como método estadístico superior y más refinado para ajustar todas las posibles variables de confusión basal en el conjunto de riesgos ., Puntuación de la propensión, se realizó como coincidencias exactas. En este procedimiento, cada paciente sometido a TAE fue emparejado con todos los posibles pacientes sometidos a CAA con exactamente los mismos valores en todas las covariables, formando subclases de tal manera que dentro de cada subclase ambos grupos tenían exactamente los mismos valores de covariables después de asignar pesos a cada individuo. Los pacientes sometidos a tae que no tenían contraparte entre los pacientes sometidos a AAC y viceversa fueron excluidos de este análisis., Por último, se evaluó la supervivencia global y específica del cáncer en los pacientes sometidos a TAE en un análisis de regresión de Cox utilizando los pesos obtenidos mediante el análisis de puntuación de propensión coincidente.
3. Resultados
3.1. Análisis de tendencias
el análisis de tendencias se basó en 36.488 pacientes sometidos a resección de adenocarcinoma rectal no metastásico. La tasa de TAE disminuyó significativamente del 31,8% en 1998 al 19,2% en 2011 (). Analizando más a fondo esta tendencia (Figura 1), el análisis de regresión de joinpoint identificó un cambio notable en la tasa de TAE en el cuarto trimestre de 2004 ()., El intervalo de confianza del 95% para esta ruptura en la tendencia temporal se estimó entre el 4º trimestre de 2002 y el 3º trimestre de 2006. No hubo evidencia de cambios relevantes adicionales en la tendencia (). Desde el primer trimestre de 1998 hasta el cuarto trimestre de 2004, la tasa observada de TAE disminuyó de 30,4% a 21,6%, lo que corresponde a un cambio porcentual anual de -7,1% (IC del 95%: -9,1% a -5,2%). A partir de entonces, la tasa de Tae se redujo aún más al 18,8% en el cuarto trimestre de 2011 (), pero en una medida mucho menor. El cambio porcentual anual después de 2004 fue de -2,0% (IC del 95%: -3,6% a -0,3%)., Se realizó una regresión de loess para el análisis de sensibilidad y se confirmó una disminución menor después de 2004 (Figura 1).
3.2. Características de los pacientes para la resección Abdominoperineal
el análisis comparativo de los resultados oncológicos después de la TAE versus la CAA se limitó a los pacientes diagnosticados después de 2004 para minimizar un posible sesgo de tendencia temporal, dejando 4.700 pacientes elegibles para esta parte del análisis., De estos, 3.898 pacientes (82,9%) se sometieron a TAE y 802 (17,1%) se sometieron a resección rectal con AAC. La tabla 1 resume las características de los pacientes para ambos grupos. Los pacientes con APR tenían estadios de cáncer más avanzados, menos ganglios linfáticos regionales recuperados, una clasificación más avanzada y más aplicaciones de radioterapia, eran significativamente mayores, eran menos afroamericanos y estaban casados con menos frecuencia.
3.3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
(a)
(b)
(c)
(d)
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3.4., Ajuste por características de los pacientes con puntuación de propensión coincidente
para corroborar aún más el sesgo de la TAE en las características de los pacientes y su posible influencia en la supervivencia, se realizó un análisis de regresión logística con ajuste multivariable (Tabla 3). Los pacientes sometidos a APR tenían estadios de cáncer más avanzados y más tratamientos de radioterapia, eran significativamente mayores, eran menos afroamericanos y estaban casados con menos frecuencia.
4., Discusión y conclusiones
el presente estudio es, según nuestro conocimiento, el primer análisis SEER que aplica el emparejamiento por puntuación de propensión para determinar la relevancia pronóstica de la TAE frente a la AAC. Con base en la cohorte evaluada de pacientes con cáncer de recto no metastásico, el presente estudio reveló los siguientes dos resultados centrales.
en primer lugar, la tasa de TAE disminuyó del 31,8% en 1998 al 19,2% en 2011, con un cambio significativo en esta tendencia a finales de 2004., En segundo lugar, la TAE se asoció con una desventaja significativa de supervivencia en el análisis univariado y después del ajuste multivariable convencional. Este hallazgo contrastó con la falta de influencia de la TAE en la supervivencia cuando se ajustó de manera óptima mediante el emparejamiento exacto de la puntuación de propensión. En consecuencia, la asociación entre la TAE y la peor supervivencia observada en el análisis convencional no se debe a la TAE en sí, sino a características de los pacientes altamente sesgadas.,
la disminución en la tasa de TAE confirma investigaciones previas que han indicado una tasa de disminución del 23% en las resecciones rectales no restaurativas entre 2005 y 2010 en las regiones cubiertas por el registro SEER . En Inglaterra, el análisis de la base de datos administrativa nacional entre 1996 y 2004 demostró que la tasa de TAE disminuyó significativamente del 29% al 21% . Además de la tendencia a la baja de la TAE, las tasas de TAE varían enormemente dentro de la literatura. En su análisis retrospectivo de los datos de descarga de 21 estados en los EE.UU. de 2002 a 2004, Ricciardi et al. documentó una tasa de TAE del 50%.,
el cambio de tendencia en 2004 observado en la presente investigación podría explicarse por la creciente implementación de quimiorradioterapia preoperatoria en ese momento. En 2004, Sauer et al. se demostró un mejor control local y una disminución de la tasa de TAE en pacientes con quimiorradioterapia preoperatoria en comparación con la quimiorradioterapia posoperatoria ., Otra razón para el cambio de tendencia en 2004 podría ser el mayor uso de phased array coil MRI , que demostró ser una técnica de diagnóstico más precisa en la predicción de un margen de resección circunferencial positivo y la infiltración de esfínteres y, por lo tanto, podría haber minimizado el potencial sobretratamiento por TAE. Además, el uso más frecuente de dispositivos de grapado podría haber contribuido a la disminución de la tasa de TAE . Inevitablemente, para una parte de los pacientes, es decir, aquellos con tumores infiltrantes del esfínter, la TAE sigue siendo el único tratamiento curativo., En el futuro, la aplicación de la terapia preoperatoria dirigida al cáncer rectal no metastásico podría reducir aún más la tasa casi estancada .
el riesgo de mortalidad por TAE en comparación con la CAA se analizó exclusivamente en pacientes diagnosticados después de 2005, un período de tiempo con solo cambios moderados en la tasa de TAE. Por lo tanto, se minimizó el sesgo de tendencia temporal. En este análisis, la TAE se asoció con un aumento significativo del riesgo de mortalidad, que fue de aproximadamente el 60% después del análisis univariado y de aproximadamente el 38% después del ajuste multivariable convencional., Por el contrario, después del emparejamiento exacto de la puntuación de propensión, no se observó un aumento del riesgo de mortalidad después de la TAE. Para elaborar esta discrepancia, se consideraron las características del paciente y del tumor.
cabe señalar que el análisis multivariable convencional no puede ajustar completamente los factores de confusión; por ejemplo, no puede tener en cuenta el efecto combinado de dos factores de confusión (por ejemplo, edad y sexo). Además, no se pueden descartar efectos como la colinealidad., Por el contrario, la coincidencia exacta de la puntuación de propensión ponderada que se aplicó en el presente estudio es un método estadístico moderno y superior para construir dos grupos idénticos, simulando así la aleatorización y excluyendo el sesgo de selección . Hubo un sesgo estadísticamente significativo y clínicamente relevante en las características de los pacientes y del tumor entre los grupos de Tae y CAA que favoreció fuertemente la CAA frente a la TAE. Los factores de riesgo independientes para un desenlace oncológico precario después de la APR se presentaron con más frecuencia en el grupo de APR., Los pacientes sometidos a APR eran mayores, tenían estadios de cáncer más avanzados y se recuperaron menos ganglios linfáticos regionales. El riesgo de mortalidad después de la TAE frente a la ACC disminuyó con un mayor grado de ajuste y fue cero cuando se realizó un ajuste óptimo mediante el emparejamiento exacto de la puntuación de propensión. Por lo tanto, la asociación entre la APR y una peor supervivencia general y específica del cáncer no es causada por la APR en sí, sino que refleja características desventajosas del paciente y del tumor.,
la relación entre el nivel de ajuste para las características del paciente y del tumor y el desenlace oncológico explica algunos de los hallazgos contradictorios en la literatura . Un análisis basado en SEER de 1998 a 2007 encontró un aumento del 35% del riesgo de mortalidad para la TAE después de la regresión de Cox ajustada multivariable convencional . Un análisis de población sueco de 1995 a 2003 y dos análisis de un solo centro de 1989 a 2002 y de 1990 a 2006 no encontraron tal impacto negativo ., Por el contrario, en un análisis conjunto de cinco ensayos europeos entre 1987 y 2003 publicado por den Dulk et al., La TAE se asoció con una mayor tasa de margen circunferencial positivo y de recurrencias locales, así como una disminución de la supervivencia, aunque la probabilidad de someterse a TAE se incluyó en el análisis multivariable . Otra investigación de los datos en la auditoría colorrectal quirúrgica holandesa realizada entre 2010 y 2011 por el mismo grupo de investigación no encontró un aumento de la tasa de margen circunferencial positivo después de la TAE .,
la reciente introducción de una técnica quirúrgica más radical podría explicar una posible mejoría en el desenlace oncológico después de la TAE. En 2005, Marr y coautores mostraron que en la TAE estándar la muestra tiene un diámetro más pequeño en la ubicación del tumor en comparación con la resección anterior con escisión mesorrectal total (EMT). Las consecuencias de un diámetro menor fueron una mediana de distancia menor desde el tumor hasta el margen de resección circunferencial (CRM) y más muestras positivas a CRM . A principios del siglo 21, Holm et al., comenzó a realizar una APR más extensa, deteniendo la disección abdominal por encima del comienzo de los elevadores y diseccionando más radicalmente desde abajo para eliminar por completo estos músculos . West et al. demostró en 2010 que este enfoque de APR cilíndrico o extralevador condujo a tasas reducidas de CRM positivo y perforaciones intraoperatorias . Las revisiones sistemáticas y metanálisis recientes mostraron significativamente menos recurrencias locales después del procedimiento más extenso ., Los datos sobre el efecto en la supervivencia siguen siendo escasos; algunos estudios muestran una mejoría, mientras que los análisis más pequeños no han arrojado resultados oncológicos significativamente mejores en comparación con la TAE estándar . La adaptación parcial o completa de esta nueva forma de TAE en los últimos años, a la que no se hace referencia en la mayoría de los estudios, podría sumarse a los resultados contradictorios con respecto al desenlace oncológico.
queremos reconocer las limitaciones de la presente investigación., En primer lugar, los datos correspondientes a la altura del tumor, la terapia adyuvante, las comorbilidades, la calidad de la EMT y el compromiso de la CRM no están disponibles en el registro SEER. Por lo tanto, no está claro en qué medida estos parámetros podrían haber influido en el pronóstico. Aunque realizamos un ajuste de riesgo para los factores de confusión conocidos, no se puede excluir el sesgo potencial debido a la confusión desconocida. Además, la supervivencia no es el único resultado oncológico en la atención del paciente con cáncer., La continencia, la función genitourinaria y el criterio superior de calidad de vida son esenciales para decidir qué tipo de operación realizar. Desafortunadamente, la base de datos SEER no proporciona datos sobre la calidad de vida. Según un reciente metaanálisis Cochrane, hasta la fecha no han sido posibles conclusiones fiables sobre la calidad de vida después de la TAE versus la AAC . Además, los datos sobre la morbilidad postoperatoria después de Tae y CAA son escasos, con alguna evidencia de una tasa similar después de ambos procedimientos .,
la principal fuerza de la presente investigación proviene de la gran potencia asociada a su gran tamaño muestral. Debido a que los ensayos controlados aleatorios que comparan directamente los resultados después de la TAE y la CAA son insuficientes y difíciles de realizar debido a razones éticas, el presente análisis es probablemente el diseño de estudio más apropiado.
5. Conclusión
En resumen, la presente investigación poblacional en pacientes con cáncer de recto no metastásico proporciona pruebas de que la TAE en sí no se relaciona con una supervivencia general o específica del cáncer peor., La TAE se realiza en presencia de factores de pronóstico precario, como la edad y el estadio tumoral. Por lo tanto, la supervivencia general y específica del cáncer no debe ser un problema a la hora de decidir si se realiza la TAE.
los Intereses contrapuestos
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
las contribuciones de los autores
Rene Warschkow y Sabrina M. Ebinger contribuyeron igualmente a este trabajo.