con los recientes éxitos de GWAS de identificar más de 80 loci replicados, la próxima ola de desafíos para el estudio genético de la depresión pasa a primer plano.
reto 1., Priorizar los genes causales probables para el seguimiento funcional
una característica importante del GWASs es que las variantes identificadas simplemente marcan regiones genómicas sin proporcionar necesariamente un vínculo directo con los mecanismos biológicos subyacentes 21. Además, la variante identificada puede no ser (directamente) causal al fenotipo de interés, sino a otros fenotipos que están fuertemente asociados con el fenotipo de interés, incluidas las condiciones comórbidas y los rasgos intermedios en la vía causal que conduce al resultado final., Además, los tamaños de efecto de las variantes genéticas individuales son típicamente muy pequeños (aunque esto no descarta que los tamaños de efecto en fenotipos micro-biológicos actualmente desconocidos más altos en la cuenca pueden ser grandes)22. Con todo, la selección de las señales más prometedoras y el descubrimiento de sus consecuencias funcionales representan un desafío importante. Dados los costos y las dificultades de realizar estudios funcionales, la priorización de los genes causales probables es muy importante. Para los aproximadamente 80 + LOCI depresión esta es una tarea formidable., Hasta la fecha, los análisis bioinformáticos han sido la principal estrategia.
el mapeo fino de loci identificados se usa típicamente como un primer paso para limitar el «conjunto creíble de SNP» que probablemente incluya la variante causal responsable de las señales de GWAS observadas. Las diferencias transétnicas en el desequilibrio de ligamiento pueden ser utilizadas para mejorar su resolución23. Sin embargo, con la excepción del estudio CONVERGE de mujeres chinas han recurrentemente deprimidas, la depresión GWASs se ha limitado a individuos de ascendencia europea. Therefore, more GWASs in other ethnic groups are needed to aid fine mapping efforts., Los análisis bioinformáticos posteriores al GWAS aprovechan el hecho de que solo hay dos mecanismos biológicos que pueden explicar las verdaderas asociaciones SNP–fenotipo: (1) el SNP puede alterar la codificación de aminoácidos (es decir, un SNP no sinónimo) cambiando la estructura de la proteína y potencialmente su función, alternativamente; (2) puede ejercer su efecto fenotípico al influir en la expresión del gen., Por lo tanto, las tuberías bioinformáticas post-GWAS verificarán si las señales GWAS estarán en alto desequilibrio de enlace con SNPs no sinónimas dentro de genes cercanos y utilizarán recursos de expresión de rasgos cuantitativos de loci (eQTL) disponibles públicamente de tejidos relevantes como el cerebro (GTEx, Braineac) o sangre completa para verificar qué SNPs en los loci identificados también están asociados con la expresión génica24.
herramientas recientes integran evidencia de GWAS con datos de eQTL dentro de un marco de aleatorización mendeliana que permite la asignación de causalidad probable de genes dentro de loci25,26,27., El enfoque de aleatorización mendeliana se basa en el hecho de que la secuencia de ADN es fija, lo que implica que la causalidad solo puede fluir en una dirección, permitiendo el uso de marcadores genéticos como variables instrumentales. Con el advenimiento de los GWAS y la reciente explosión en el descubrimiento de variantes, esta simple idea se ha aplicado con gran efectivo28. Se ha utilizado en particular para examinar la causalidad de los fenotipos correlacionados y los orígenes de las correlaciones genéticas (Véase también el Desafío 4)., Pero también se puede utilizar para explorar el papel causal de los genes dentro de los loci genéticos identificados para el fenotipo de interese25.
la aleatorización mendeliana en su forma más básica se resume en la Fig. 2 cuando se investiga la relación causal entre una exposición (por ejemplo, obesidad) y un resultado (por ejemplo, depresión) (asociación 1 en la Fig. 2) utilizando variantes genéticas conocidas por influir en la exposición (obesidad) (asociación 2) como variable instrumental, estimando la asociación entre las variantes genéticas y el resultado (depresión) (asociación 3) 27.,
Adaptado de Verduijn, 201027
la aleatorización Mendeliana tiene tres supuestos importantes (ver Fig. 3). En primer lugar, las variantes genéticas deben tener una relación sólida y fuerte con la exposición (a). En segundo lugar, las variantes no deben asociarse con factores que confundan la asociación entre la exposición y el resultado (b)., En tercer lugar, los marcadores genéticos de la exposición solo influyen en el resultado a través de su efecto sobre la exposición y no a través de cualquier otra vía (c). Aunque las dos últimas suposiciones son difíciles de probar, recientemente se han desarrollado muchos análisis de sensibilidad de aleatorización mendeliana que dependen menos de estas suposiciones 29.
(a) presencia de una asociación robusta entre variantes genéticas y exposición (aquí depresión), (B) ausencia de asociación (directa/indirecta) entre la variante genérica y los factores de confusión, y (C) ausencia de otras vías entre las variantes genéticas y el resultado., Adaptado de Verduijn, 201027
análisis bioinformáticos adicionales pueden explorar si los genes dentro de los loci GWAS se expresan preferentemente en ciertos tejidos o se enriquecen en ciertas redes y vías, y si estos genes son objetivos de medicamentos existentes (por ejemplo, psiquiátricos) 22,30. En última instancia, la evidencia inequívoca de los mecanismos subyacentes tendrá que provenir de estudios funcionales como el que muestra un papel en la poda de la sinapsis para el gen C4A en esquizofrenia31., Desarrollar y aumentar el rendimiento de ensayos basados en células o en modelos animales para investigar los muchos LOCI de GWAS para la función será uno de los principales desafíos para el futuro inmediato.
Reto 2. Encontrar variantes raras y más comunes
dada la relación entre el tamaño de la muestra y el número de loci detectados, es de esperar que los tamaños de muestra más grandes identifiquen loci adicionales. Estos incluirán variantes comunes con(incluso) efectos pequeños (er) y probablemente variantes raras de efecto moderado a grande, aunque su papel en la depresión es actualmente desconocido 32., La breve historia de GWASs de, por ejemplo, la esquizofrenia, apoya la expectativa de que con tamaños de muestra más grandes se pueden descubrir variantes raras. En general, la contribución de las variaciones raras de efecto fuerte tiende a ser mayor para los trastornos de inicio temprano, altamente hereditarios y graves (por ejemplo, trastornos del neurodesarrollo, incluida la esquizofrenia) y menor para los trastornos que son menos hereditarios, menos graves y con un inicio posterior, como la depresión30. Pero eso no excluye un papel para variantes raras en la depresión.,
el apoyo de que las variantes raras pueden desempeñar un papel en la depresión también proviene de grandes GWASs de rasgos complejos fuera de la psiquiatría, más notablemente la altura humana33,34. Algunas variantes raras (frecuencias alélicas menores 0.8–2.1%) tuvieron grandes efectos, implicando una diferencia de 2 cm en altura. La varianza explicada de las variantes genéticas es una función simple tanto del tamaño del efecto como del MAF. Como tal, a pesar de su tamaño de efecto mucho mayor, las raras variantes genéticas asociadas a la altura explican, en promedio, cantidades similares de variación a nivel de población como variantes comunes., El tamaño de efecto mucho más bajo de las variantes comunes es «compensado» por su frecuencia mucho más alta.
afortunadamente, la costosa secuenciación del genoma completo o del exoma puede no ser necesaria para encontrar variantes raras, ya que los grandes tamaños de muestra de GWAS de un millón de individuos o más, imputados a muestras de referencia secuenciadas muy grandes ofrecerán suficiente resolución y potencia en el rango de baja frecuencia y ahora son cada vez más facíbles35,36., Además, la fuerte correlación fenotípica y genética entre la depresión y otros trastornos mentales puede aprovecharse para mejorar la potencia e identificar variantes comunes adicionales y nuevas raras para la depresión16.
reto 3., Estableciendo la arquitectura genética de la depresión
inicialmente, GWASs de rasgos complejos operados a partir del modelo simple common disease–common variant (CDCV), postulando que un número moderado (<100) de variantes génicas de frecuencia intermedia (MAF > 5%) con efecto pequeño a moderado (o > 1.5) explica la heredabilidad del rasgo. Los resultados de estudios recientes de GWAS de rasgos complejos, incluida la altura, han demostrado que este modelo CDCV es incorrecto para la mayoría de los tipos de traits37,38,39., la heredabilidad se debe a un gran número de variantes raras con efectos relativamente grandes (incluidas las variantes de número de copias), (iii) el modelo de heredabilidad de sentido amplio, asumiendo que además de los efectos aditivos de las variantes comunes, la heredabilidad se debe a variantes raras, interacciones GxG no aditivas (dominancia, epistasis) y GXE, así como efectos epigenéticos, y (iv) el modelo omnigenico hipotetizando que la arquitectura genética de rasgos complejos se caracteriza por un gran número de genes periféricos, más generales y un número limitado de genes «centrales», que se supone que son más specific37, 40.,
aparte de las variantes raras ocasionales aún por detectar, el modelo infinitesimal puede proporcionar una buena aproximación para un trastorno altamente poligénico como la depresión. En cuanto a las interacciones GXG y GxE no aditivas, se carece de evidencia decisiva ya que hasta la fecha los GWASs no han sido diseñados y potenciados para detectar las interacciones GxG y GxE, ni para la depresión, ni para otros trastornos mentales o estatura. Estudios recientes no han podido demostrar una influencia considerable de la dominación en una amplia gama de tratados complejos41., Los intentos anteriores de estudiar la GxE sobre la base de genes42,43 de un solo candidato están siendo reemplazados por el uso de puntuaciones de riesgo poligénicas (por ejemplo, refs. 44,45). lo que puede ofrecer más promesa para la detección de la interacción de GxE, aunque las puntuaciones de riesgo poligénico solo proporcionarán una medida general de la susceptibilidad genética para la depresión que no indica directamente los mecanismos subyacentes., Además, el uso de las puntuaciones de riesgo poligénico descuida la posibilidad de que el impacto de la interacción con GxE no sea consistente en diferentes genes o vías; algunas vías genéticas pueden mostrar interacción con GxE, pero otras no o en la dirección inversa. Sin embargo, es probable que estos estudios de interacción finalmente tengan éxito, dada,por ejemplo, la evidencia «indirecta» de interacciones GxE sustanciales entre los rasgos de personalidad y las exposiciones ambientales46, 47., En cuanto al modelo omnigénico, Wray y sus colegas han argumentado recientemente que, aunque intuitivamente atractivo, no hay evidencia empírica suficiente para la existencia de sus genes core hipotéticos18.
independientemente del modelo correcto para la arquitectura genética, debe reservar un asiento honorable para las influencias ambientales., Además de las interacciones mencionadas, dos observaciones epidemiológicas apoyan un componente ambiental sustancial en la etiología de la depresión: aunque la depresión se puede encontrar en todas partes, existen variaciones sustanciales nacionales y regionales en la prevalencia3,48. Debido a la naturaleza subjetiva final del proceso de medición, estas diferencias de prevalencia son difíciles de interpretar. Además, se han documentado fuertes efectos sobre el riesgo de depresión para las dificultades a largo plazo (p. ej.,, el cuidado de un compañero demente, desempleo persistente, víctima de acoso crónico) que además moderan el riesgo de depresión de eventos estresantes en la vida (por ejemplo, enfermedad aguda del niño, decepción por un amigo)46,49,50,51. Los últimos factores a corto plazo se cree que típicamente juegan un papel en el momento de los episodios de depresión empujando a los individuos susceptibles a través del umbral de diagnóstico. Aunque tales efectos ambientales reflejan en parte el trasfondo genético de la depresión (i. e.,, correlación gen-ambiente); sin embargo, es probable que tengan una contribución adicional, aditiva, así como una interacción con el riesgo genético en la explicación del fenotipo de depresión.
Reto 4. Pleiotropía genética y desentrañamiento de relaciones causales con otros rasgos
Pleiotropía es el fenómeno por el cual una variante genética influye en dos o más fenotípicos52. En consonancia con la elevada comorbilidad entre los trastornos mentales, los hallazgos de GWAS también indican una superposición genética sustancial, aunque su alcance tal vez fue inesperado53., Las correlaciones genéticas (gr) basadas en el SNP entre la depresión y otros trastornos mentales son sustanciales14. La pleiotropía no es específica de la psiquiatría y también se ha demostrado entre la depresión y las condiciones somáticas14,54,55.
parte de las correlaciones genéticas pueden derivar de superposición de síntomas/diagnóstico, comorbilidad o incluso puede ser un artefacto de clasificación errónea del diagnóstico. Es útil hacer una distinción entre heterogeneidad debido a diferentes patrones de síntomas que cumplen con los criterios diagnósticos de MDD y heterogeneidad debido a la comorbilidad con otros trastornos mentales, un fenómeno común., Las correlaciones genéticas también pueden reflejar una causa común. Por ejemplo, prácticamente todos los trastornos mentales implican sensibilidad a situaciones estresantes, por lo que las diferencias individuales en la evaluación y el enfrentamiento de las experiencias estresantes tienen un impacto en la gravedad de su manifestación. Esta similitud implica que las variantes genéticas que influyen en la evaluación y el afrontamiento pueden aparecer en GWASs de estos trastornos mentales, aunque en el mejor de los casos están causalmente involucradas de una manera genérica, no estrictamente parte de la fisiopatología del trastorno específico., En el modelo de cuencas hidrográficas, estas variantes relacionadas con la evaluación compartida o el funcionamiento ejecutivo se ubican probablemente relativamente aguas arriba, con muchas confluencias aguas abajo. La posición jerárquica más alta hace que sea» más fácil » involucrarse en múltiples fenotipos que en variantes más aguas abajo.
una característica única de la genética en oposición a las asociaciones epidemiológicas clásicas que ayuda a desentrañar la causalidad es que los factores de confusión (o terceras variables) que influyen tanto en los marcadores genéticos como en los fenotipos de resultado no existen (el ADN es fijo)., Por lo tanto, la aleatorización mendeliana también se puede utilizar para desentrañar las causas de los rasgos correlacionados utilizando marcadores genéticos para distinguir entre explicaciones causales alternativas, como la causalidad inversa y las causas compartidas56. Un requisito importante para la aleatorización mendeliana efectiva es la disponibilidad de un número suficiente de marcadores genéticos asociados con la exposición, ya que su efecto combinado determina la fuerza de la variable instrumental. Esto significa que distinguir la causalidad entre la depresión y los rasgos asociados usando la aleatorización mendeliana solo se ha vuelto posible recientemente., El descubrimiento continuo de variantes genéticas adicionales para la depresión será importante para mejorar su fuerza como variable instrumental y, por lo tanto, el poder de los análisis de aleatorización mendeliana con el fin de distinguir entre vías causales alternativas, proporcionando así nuevas pistas a viejas preguntas.
Reto 5. Cerrar la»brecha de heredabilidad»
las variantes genéticas detectadas por los GWAS típicamente explican solo una fracción de la heredabilidad total basada en la familia o el gemelo. Esto se conoce como el problema de heredabilidad faltante o heredabilidad gap41, 57., La metodología recientemente introducida ahora también permite el cálculo de la heredabilidad basada en SNP o chip (h2snp), que es la proporción de varianza fenotípica que representan conjuntamente todas las variantes en un chip GWAS estándar. h2SNP proporciona una estimación del límite superior de los efectos genéticos que podrían ser detectados por un GWAS58 (bien alimentado). El resto se debe probablemente a variantes más raras y estructurales que hasta hace poco no han sido capturadas por los conjuntos de GWAS regulares 35., El último PGC depresión GWAS estima este h2SNP en ~9%, que es solo alrededor de una cuarta parte de la heredabilidad basado en estudios de gemelos y familiares de ~35%. Sin embargo, el error de medición y la heterogeneidad en la definición del fenotipo entre las diferentes cohortes de PGC pueden explicar parte de la diferencia en la heredabilidad, ya que el estudio CONVERGE encontró un h2SNP entre 20 y 29% dentro de su cohorte de mujeres cuidadosamente evaluadas con depresión recurrente de inicio temprano.,
otra parte de la brecha de heredabilidad puede atribuirse a estimaciones de heredabilidad gemelas potencialmente infladas causadas por el gen por interacciones del entorno común (C) (o compartido) (GxC) 45. Es decir, los efectos genéticos dependen de factores ambientales compartidos por gemelos que crecen en la misma familia, pero no por individuos no relacionados en las muestras de GWAS. Los modelos estadísticos utilizados en estudios de gemelos para estimar la heredabilidad basada en gemelos atribuyen completamente el efecto conjunto (GxC) al componente genético, inflando así las estimaciones de heredabilidad y reduciendo la contribución del entorno compartido., La explicación de GxC «resuelve» no solo (parte de) la brecha de heredabilidad, sino también la paradoja del entorno compartido. Esta paradoja se refiere a la aparente inconsistencia de que, en contraste con los estudios epidemiológicos, los modelos estadísticos utilizados en los estudios de gemelos suelen encontrar casi ninguna varianza ambiental compartida, mientras que muchos factores de riesgo ambientales (distales) son compartidos por gemelos en la misma familia, por ejemplo, pobreza, inestabilidad familiar, negligencia infantil, factores estresantes del vecindario, estatus de minoría, SES59., Como señalan Uher y Zwicker45, esta paradoja desaparece si nos damos cuenta de que el impacto de estos factores ambientales compartidos depende de características compartidas en mayor medida por gemelos monocigóticos que dicigóticos, es decir, variantes genéticas.
la diferencia entre la heredabilidad explicada por las variantes identificadas de GWAS y el h2SNP también se ha denominado más acertadamente heredabilidad «oculta», ya que se espera que los futuros GWASs más grandes detecten señales adicionales aún ocultas en el ruido., Además, se espera que las nuevas generaciones de matrices de GWAS más densas y mejor imputadas capturen variantes más raras y estructurales,lo que aumentará el h2SNP y disminuirá su brecha con la herencia total (potencialmente inflada) (basada en la familia y el gemelo) 35,57.
reto 6., Reducir la heterogeneidad fenotípica
un reto importante es la identificación de variantes genéticas que están causalmente implicadas en la MDD y esto se ve agravado por el uso de Fenotipado mínimo (basado en unos pocos síntomas), que, como se ha demostrado recientemente, puede haber producido casos no representativos de MDD que son enriquecidos por personas «con síntomas depresivos subclínicos inespecíficos y depresión secundaria a una enfermedad comórbida»60.,
tradicionalmente, los endofenotipos de depresión se han utilizado con la esperanza de que esto acortaría la distancia entre los genes y el fenotipo, y en consecuencia reducir la heterogeneidad genética. Hasta la fecha, las expectativas no se han hecho realidad ya que los endofenotipos utilizados no eran genéticamente menos complejos. Sin embargo, las señales genéticas recientemente identificadas pueden proporcionar nuevos conocimientos sobre las vías y redes fisiopatológicas subyacentes que proporcionan pistas sobre endofenotipos menos complejos más adecuados (fenotipos microbiológicos) que están en niveles más altos en el modelo de Cuenca y, por lo tanto, más cerca de los genes., Los constructos evaluados a través del rendimiento de la tarea, como la sensibilidad de recompensa y los sesgos de atención, pueden tener una utilidad potencial como endofenotipos si están asociados con señales genéticas. Dada su relevancia transdiagnóstica, también pueden dar cuenta de otros trastornos en los que estos mecanismos también están activos.
algunos argumentan que otro camino a seguir radica en la reducción de la heterogeneidad fenotípica, al dirigirse a un subtipo específico, como la melancolía recurrente de inicio temprano o un clúster de síntomas específicos9., Otros creen que un enfoque más amplio del fenotipo proporcionará un objetivo más manejable para los estudios genéticos, ya que esto identifica más señales11. Los hallazgos del consorcio CONVERGE basados en un tamaño de muestra que era mucho más pequeño que la otra depresión reciente GWASs sugiere que el Fenotipado en profundidad puede dar frutos 9. Además de la medición de alta calidad de la depresión, este estudio se centró en la depresión severa recurrente que puede ser genéticamente más homogénea., Sin embargo, CONVERGE difería en aspectos adicionales de los otros MDD GWASs, incluida la muestra China, el enfoque en las mujeres y el enfoque analítico. No podemos descartar que estas diferencias hayan contribuido al éxito de CONVERGE.
los recientes éxitos de GWASs con fenotipos amplios de depresión y neuroticismo61 parecen apoyar el enfoque amplio de la arrastra13. Pero tenga en cuenta que la amplitud del fenotipo está sujeta a más ruido porque la probabilidad de que los loci identificados no estén involucrados en la fisiología del fenotipo de interés aumenta con la amplitud (ver Desafío 4).,
en contraste con los estados depresivos más leves más amplios, otros «subtipos» de depresión clínicamente reconocibles, incluida la depresión recurrente de inicio temprano y los subtipos más graves de depresión melancólica, bipolar y psicótica,también pueden ser menos heterogeneos62,63, 64. También es importante tener en cuenta que incluso los subtipos altamente homogéneos definidos por síntomas conductuales todavía se ubican bajo en el modelo de Cuenca y siguen siendo multifactoriales, con múltiples vías etiológicas subyacentes, aunque pueden ser menos heterogéneos genéticamente que todas las «depresiones» agrupadas.,
se pueden necesitar enfoques novedosos que mejoren la definición del fenotipo de depresión. A continuación describimos dos enfoques complementarios que hacen uso de la depresión medida en el nivel más estrecho de síntomas individuales.
de abajo hacia arriba: los síntomas individuales de la depresión como punto de partida
El GWASs específico de los síntomas para examinar su fondo genético puede ser un siguiente paso interesante. Los GWASs de depresión anteriores han utilizado puntuaciones compuestas o diseños de casos y controles de diagnóstico., Con base en datos del Biobanco del Reino Unido, Nagel y sus colleagues65 mostraron que la puntuación compuesta de neuroticismo, un rasgo importante de la personalidad que se superpone parcialmente con la depresión66, dirige el enfoque a las variantes genéticas que afectan a la mayoría de los elementos agregados, es decir, las «variantes globales». La señal genética de las variantes «locales», que afectaba solo a uno o algunos de los ítems agregados, se diluyó severamente 65. Dada su naturaleza multidimensional y heterogénea, es plausible que el GWASs de depresión específico de los síntomas produzca hallazgos similares., Algunas pruebas iniciales provienen de una muestra relativamente pequeña que muestra que el h2SNP de cuatro componentes de los síntomas de la depresión (apetito, estado de ánimo deprimido y anhedonia, insomnio y ansiedad) fue diferente, lo que sugiere el posible mérito de fenotipos más estrechamente definidos67.
Top-down: use modelos dimensionales jerárquicos
los modelos dimensionales jerárquicos como la taxonomía jerárquica de Psicopatología (HiTOP) 68 muestran cómo las dimensiones de la psicopatología se pueden organizar en una jerarquía, que van desde dimensiones muy amplias de «nivel de espectro» (P.,, angustia, trastorno del pensamiento, externalización desinhibida, etc.), a grupos más específicos de síntomas. Por ejemplo, el espectro de angustia, uno de los cinco espectros internalizantes consiste en los grupos inferiores (subdimensiones) de irritabilidad, anhedonia, adormecimiento, pánico físico, suicidio, disforia, retraso, lasitud, pérdida de apetito, insomnio y ansiedad generalizada69. Estos modelos hipotetizan una jerarquía que vincula las dimensiones del nivel del espectro con variantes altamente pleiotrópicas que subsumen clústeres de síntomas de orden inferior con clústeres de variantes menos pleiotrópicas., Este orden fenotípico de estrecho a amplio puede ayudar en la interpretación de los hallazgos genéticos.
desafío 7. Tratamiento personalizado
Una cuestión importante es la utilidad de las variantes identificadas para el tratamiento individualizado de la depresión. Tres aplicaciones pueden ser la predicción del riesgo genómico (poligénico), la edición del genoma y la identificación de nuevos objetivos «drogables», respectivamente. Los resultados de GWAS se pueden utilizar para la predicción del riesgo genómico. El aumento del riesgo podría provocar una vigilancia más intensiva o incluso tratamientos profilácticos no relacionados con un mecanismo causal específico (cf., mastectomía preventiva en caso de alto riesgo genético de cáncer de mama). La pleiotropía generalizada entre los fenotipos de trastorno mental (correlaciones genéticas) puede utilizarse para mejorar la predicción del riesgo genómico, por lo que esto podría beneficiar a la medicina personalizada70. Sin embargo, el tratamiento profiláctico basado en el riesgo genético todavía no es realista, dado el bajo tamaño del efecto de los predictores genéticos basados en SNP70.
La tecnología de edición genómica como CRISPR / Cas9 puede hacer posible cambiar o deshabilitar genes en células vivas de una manera precisa, barata y rápida cortando, reemplazando o agregando piezas de la DNA71, 72., Sin embargo, es muy dudoso que esto alguna vez tenga relevancia para «arreglar» variantes genéticas asociadas a la depresión debido a sus pequeños tamaños de efecto, relevancia individual desconocida (de población a individuo), relevancia causal (demasiado aguas arriba) y efectos «secundarios» no deseados de la edición del genoma (pleiotropía genética).
con respecto a la farmacoterapia, prácticamente todos los fármacos utilizados actualmente en Psiquiatría tienen su origen en hallazgos fortuitos en el siglo anterior, mientras que los enfoques racionales para desarrollar nuevos tratamientos farmacológicos en su mayoría no han dado sus frutos., Los hallazgos recientes de los GWAS de depresión PGC indicaron que los SNP de plomo en algunos loci estaban dentro de genes conocidos por desempeñar un papel en el desarrollo neuronal, la función sináptica, los complejos de adhesión transmembrana y/o la regulación de la expresión génica en el cerebro. Además, los genes que son blancos de los medicamentos antidepresivos se enriquecieron fuertemente para las señales asociadas a la depresión, lo que puede indicar relevancia farmacoterapéutica73., Además, algunos loci identificados se relacionaron con características clínicas de depresión, como inicio temprano, recidiva y gravedad, e implicaron la corteza cingulada prefrontal y anterior en la fisiopatología de la depresión (regiones cerebrales que muestran diferencias anatómicas y funcionales entre los casos de MDD y los controles). Por lo tanto, los hallazgos genómicos actuales pueden tener un potencial sustancial para el desarrollo de nuevos medicamentos para la depresión. El futuro lo dirá.,
sin embargo, la compleja naturaleza genética de la depresión plantea la pregunta para quién funcionarán los medicamentos desarrollados sobre la base de los hallazgos de GWAS. Para una depresión similar a un rasgo altamente complejo, cada individuo probablemente lleva una combinación única de alelos protectores y de riesgo (ver ref. 18 para una ilustración). Cuanto más poligénico sea un rasgo, más combinaciones de estos conjuntos de alelos son posibles, lo que implica que cada individuo es probable que tenga una combinación diferente, incluidos los individuos afectados cuyos niveles de síntomas han cruzado el umbral diagnóstico., Esto explica por qué la mayoría de los trastornos mentales son altamente hereditarios, pero sólo débilmente hereditarios22. Debido a la recombinación genética, la probabilidad de que un niño herede una mezcla de alelos de un padre afectado, lo que resulta en un riesgo genético lo suficientemente alto como para pasar también el umbral de diagnóstico, sigue siendo bastante pequeña. Por lo tanto, los tamaños de efectos derivados del GWASs de una variante genética con depresión deben interpretarse en el contexto de un fondo promedio; en portadores individuales la contribución de una determinada variante puede ser mucho mayor., Un medicamento en particular puede ser efectivo solo en el subgrupo de individuos que comparten la variante genética y la Vía a la que se dirige el medicamento. La efectividad de un medicamento en el caso individual depende, por lo tanto, del número de combinaciones posibles en las que la variante particular es un componente necesario para convertirse en depresogénico. En última instancia, la medicina de precisión para trastornos altamente poligénicos como la depresión puede depender de que estos perfiles genómicos individuales únicos se ajusten con éxito a los tratamientos farmacológicos18.