h&O ¿por qué es tan importante tener nuevos tratamientos para pacientes con metástasis cerebrales en melanoma?
El Melanoma de TC es altamente curable cuando se presenta en sus etapas iniciales, incluso si se diseminó a los ganglios linfáticos locales. Se vuelve mucho más difícil de tratar cuando hace metástasis., El riesgo de presentar metástasis cerebrales es extremadamente alto en el melanoma; es más probable que se presenten en el melanoma que en cualquier otra neoplasia maligna sólida común. Entre el 30% y el 40% de los pacientes con diagnóstico de melanoma metastásico tienen una metástasis cerebral en el momento del diagnóstico, y hasta el 80% de los pacientes con melanoma metastásico tienen una metástasis cerebral en el momento de la muerte.
cuando los tumores comienzan a crecer en el cerebro, pueden causar hinchazón y presión que afectan la función neurológica., Se pueden desarrollar dolores de cabeza, entumecimiento, debilidad o dificultad para hablar o tragar, síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular. Los síntomas son bastante debilitantes y afectan significativamente el estado de rendimiento de las personas. Si no se tratan adecuadamente, los pacientes con melanoma y metástasis cerebrales tienen una mediana de supervivencia de solo 4 a 5 meses.
H&O ¿Cuál es el tratamiento estándar para los pacientes que tienen melanoma con metástasis cerebrales?
HT el estándar habitual de atención para estos pacientes es el tratamiento local (cirugía o radiación) seguido de terapia sistémica., La cirugía suele ser la mejor opción para las metástasis grandes y sintomáticas, especialmente las que presentan hemorragia intratumoral. La radiocirugía estereotáctica (SRS) es una forma altamente efectiva de radioterapia que ofrece un control significativo de las metástasis cerebrales. El principal inconveniente de la SRS es que funciona solo para las lesiones que se dirigen; no ayuda con lesiones en otras partes del cerebro o fuera del cerebro. La gran mayoría de los pacientes que presentan metástasis cerebrales—aproximadamente el 90%—tienen enfermedad tanto dentro como fuera del cerebro., Como resultado, la mayoría de ellos también reciben tratamiento sistémico que consiste en inmunoterapia, terapia dirigida, otros agentes o una combinación.
la radiación de todo el cerebro a veces se usa para pacientes con metástasis cerebrales en un esfuerzo por proporcionar paliación, a pesar de que produce deterioro cognitivo. Sin embargo, un estudio australiano reciente de Hong y colegas, publicado en el Journal of Clinical Oncology en 2019, encontró que la radiación de todo el cerebro no produce beneficios clínicos en términos de control intracraneal distante, supervivencia o preservación del estado funcional., Estos datos, que también se presentaron en la reunión anual 2019 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), confirmaron lo que muchos de nosotros hemos pensado durante mucho tiempo.
H&O ¿qué enfoques experimentales se están utilizando en pacientes con metástasis cerebrales?
HT la mayoría de los ensayos clínicos en melanoma realizados en los últimos 10 años excluyeron específicamente a los pacientes con metástasis encefálicas a menos que hubieran recibido cirugía o radiación previamente y tuvieran enfermedad estable durante al menos 4 semanas., Sin embargo, durante los últimos años, se diseñaron algunos ensayos para analizar específicamente a los pacientes con metástasis cerebrales.
en varios ensayos se examinó el uso de terapia dirigida con un solo fármaco, como el inhibidor de BRAF dabrafenib (Tafinlar, Novartis) o vemurafenib (Zelboraf, Genentech / Daiichi Sankyo). Se ha observado que estos fármacos reducen las metástasis cerebrales en aproximadamente 40% de los pacientes, aunque no se ha demostrado que mejoren la supervivencia sin progresión después de 4 meses. La combinación de estos agentes es aún más eficaz., El ensayo COMBI-MB (Study to Evaluate Treatment of dabrafenib Plus Trametinib in Subjects With BRAF Mutation-Positive Melanoma That Has Metastasized to the Brain) mostró que la combinación de dabrafenib y trametinib (Mekinist, Novartis) fue capaz de reducir la enfermedad intracraneal en el 58% de los pacientes con melanoma BRAF V600E positivo, metástasis cerebrales asintomáticas, sin terapia cerebral local previa y un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ó 1. Esto es bastante impresionante para el tratamiento farmacológico solo, sin radiación., Un hallazgo interesante fue que la supervivencia libre de progresión entre los pacientes con enfermedad en el cerebro fue la mitad (aproximadamente 5 meses) de lo que estamos acostumbrados a ver entre los pacientes con enfermedad fuera del cerebro (aproximadamente 10 meses). Este era relativo, porque queremos ser capaces de hacer un trabajo tan bueno intracranealmente como extracranially.
otro enfoque que está en estudio es la inmunoterapia., Los estudios han encontrado que la terapia de un solo agente con ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck) o nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) es segura para el cerebro, lo que significa que no causa un aumento de la hinchazón cerebral o una toxicidad inesperada importante. La tasa de respuesta intracraneal en los estudios con estos fármacos fue de aproximadamente el 20%. El estudio nivolumab, realizado por Long y sus colegas, incluyó un grupo de pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab, y estos pacientes tuvieron una tasa de respuesta intracraneal del 46%., En todos los casos, los pacientes que respondieron tendieron a tener una respuesta muy duradera.,
en CheckMate 204 (un estudio de inmunoterapia en investigación para evaluar la seguridad y la eficacia en pacientes con Melanoma que se ha diseminado al cerebro, tratados con Nivolumab en combinación con Ipilimumab, seguido de Nivolumab por sí mismo), un estudio de fase 2 de inmunoterapia combinada con nivolumab más ipilimumab que publicamos en el New England Journal of Medicine en 2018, encontramos una tasa del 57% de respuesta intracraneal y la misma tasa de respuesta extracraneal entre 94 pacientes con metástasis melanoma después de una mediana de seguimiento de 14 meses. Estas respuestas también fueron duraderas., Esta investigación indica que la inmunoterapia combinada es el mejor tratamiento sistémico que tenemos ahora para pacientes con metástasis cerebrales.
h&O ¿qué hace que la respuesta intracraneal sea mucho mejor con la inmunoterapia combinada que con la inmunoterapia de un solo agente?
HT eso es algo que todavía estamos trabajando para entender. Es posible que la combinación permita la generación de más células T, que a su vez son capaces de penetrar la barrera hematoencefálica.,
h&O ¿es más probable que ciertos pacientes con metástasis cerebrales se beneficien de la inmunoterapia?
HT hemos encontrado que los pacientes con enfermedad cerebral asintomática son los que mejor lo hacen con inmunoterapia. Los pacientes cuyos tumores expresan ligando 1 de muerte programada (PD-L1) parecen tener una respuesta ligeramente mejor, pero cualquier diferencia es pequeña. Un hallazgo importante que vimos en nuestro estudio es que los pacientes no respondieron a la inmunoterapia si estaban tomando corticosteroides en el momento en que se inició la terapia., En un seguimiento posterior de nuestro estudio que presenté en la reunión anual de la ASCO en 2019, solo 1 de 11 pacientes que estaban tomando corticosteroides respondieron a la inmunoterapia. Sabemos que los corticosteroides suprimen el sistema inmunológico, por lo que sus efectos están en desacuerdo con los de la inmunoterapia, pero esperábamos que la combinación de nivolumab e ipilimumab fuera lo suficientemente potente como para superar este problema. Desafortunadamente, ese no fue el caso.
h&O ¿Cuál es el papel potencial de combinar inmunoterapia con radiación o SRS para metástasis cerebrales?,
HT que es un campo de investigación muy activo. Creo que estas combinaciones tienen el potencial de proporcionar mucho valor. Toda la evidencia sugiere que combinar el tratamiento sistémico con radiación es una buena idea. Lo que no sabemos son el momento óptimo y la secuencia. ¿Deberíamos comenzar con inmunoterapia y luego agregar radiación, o deberíamos comenzar con radiación y luego agregar inmunoterapia? Algunas pruebas retrospectivas sugieren que la administración de inmunoterapia primero tiene más sentido, pero todavía estamos esperando algunos datos prospectivos., Entiendo que un grupo está trabajando en esta cuestión, pero los resultados no estarán disponibles en el corto plazo.
H&O ¿existe riesgo de necrosis por radiación u otros efectos secundarios únicos con estos tratamientos?
HT algunas pruebas de estudios retrospectivos indican que las tasas de necrosis por radiación son ligeramente más altas con las combinaciones de inmunoterapia que sin ellas, pero estos datos son altamente contradictorios. Mi grupo ha publicado datos que no muestran un aumento del riesgo, mientras que otros grupos han encontrado lo contrario., Así que diría que es una pregunta sin respuesta con inmunoterapia. Un aumento en la necrosis por radiación no parece ser un problema con la terapia dirigida.
no hemos observado ningún otro efecto secundario único con la inmunoterapia o la terapia dirigida más la radiación, como el aumento de la toxicidad neurológica. Sabemos que el edema cerebral puede ocurrir con inmunoterapia, y nos preocupaba que veríamos una tasa muy alta de esto en nuestro estudio combinado, pero la tasa terminó siendo menos del 5%, y el edema cerebral fue muy fácil de manejar con corticosteroides., Un punto importante es que el tratamiento de pacientes con corticosteroides no parece disminuir la eficacia de la inmunoterapia si los corticosteroides se utilizan más adelante en el tratamiento, para hacer frente a la toxicidad. Los corticosteroides parecen afectar los resultados solo si están presentes en el momento en que se inicia la inmunoterapia.
h&O ¿cómo seleccionar el mejor tratamiento para pacientes con metástasis cerebrales y mutaciones en BRAF?
HT sigo pensando que la inmunoterapia dual es la mejor opción para esos pacientes., Si la enfermedad progresa después de este enfoque, puede recurrir a la terapia dirigida como tratamiento de segunda línea porque los efectos son menos duraderos que aquellos con inmunoterapia. También es de destacar que ahora estamos llevando a cabo ensayos con trillizos que consisten en inmunoterapia más terapia dirigida., En la reunión anual de 2019 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), Elizabeth Burton de nuestro grupo en MD Anderson informó sobre un estudio de fase 2 llamado TRIDeNT (un estudio de fase II de la combinación triplete de dabrafenib, Nivolumab y Trametinib en pacientes con Melanoma metastásico), en el que usamos una combinación de nivolumab, dabrafenib y trametinib en 26 pacientes con melanoma metastásico irresecable con mutación BRAF. Encontramos que con esta combinación, Los pacientes que tenían metástasis cerebrales lo hicieron tan bien como los pacientes que no lo hicieron., Creemos que los trillizos podrían ser una muy buena opción para esos pacientes.
H&o ¿alguna vez ha visto un efecto abscopal con la radiación al cerebro?
HT he visto un par de pacientes que tenían 1 o 2 lesiones en el cerebro y estaban en inmunoterapia, y cuando se sometieron a irradiación cerebral vimos respuesta de enfermedad extracraneal—esto es similar a un efecto abscopal. No es algo que ocurre a menudo y no podemos planear que suceda, pero estamos felices cuando lo vemos.
H&o ¿qué estudios adicionales están en curso o planificados?,
HT en este momento, estamos siguiendo varias líneas de investigación. En primer lugar, estamos tratando de mantener la eficacia observada con nivolumab e ipilimumab mientras se reduce la toxicidad; un enfoque es usar dosis más bajas. En este momento, estamos estudiando una combinación de dosis más bajas de ipilimumab con pembrolizumab.
segundo, estamos estudiando combinaciones de terapia dirigida e inmunoterapia, como acabo de mencionar con TRIDeNT. Una de las otras combinaciones que estamos estudiando es nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma) y binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
En tercer lugar, estamos buscando nuevas combinaciones de terapia dirigida. Un ensayo que me entusiasma especialmente es el estudio POLARIS (un ensayo abierto, aleatorizado y multicéntrico de Encorafenib + Binimetinib que evalúa una dosis estándar y un régimen de dosis alta en pacientes con metástasis cerebral de Melanoma con mutación BRAFV600) de encorafenib y binimetinib. Estos agentes son similares a dabrafenib y trametinib, pero son mejor tolerados, por lo que nos gustaría ver si el bombeo de la dosis será útil en pacientes con metástasis cerebrales.,
En cuarto lugar, todavía estamos trabajando para identificar las mejores opciones para los pacientes que son sintomáticos y para aquellos que están en tratamiento con corticosteroides.
con respecto a los ensayos de fase 3, mi esperanza es que las compañías farmacéuticas y los investigadores comiencen a incluir a los pacientes con metástasis cerebrales por adelantado, en lugar de realizar estudios de fase 2 y 3 separados para ellos. Toda la evidencia que hemos visto ha sido muy convincente de que es seguro tratar a los pacientes con metástasis cerebrales, y pueden hacerlo tan bien como los pacientes que no tienen metástasis cerebrales.,
H&O ¿hay algo que le gustaría agregar?
HT todavía queda mucho por hacer para esta población. Actualmente estamos en un lugar donde solo estamos tratando de confirmar que las cosas que funcionan fuera del cerebro también funcionan dentro del cerebro. Uno de nuestros objetivos para el futuro es ser mucho más deliberados sobre lo que es único en el cerebro, en lugar de solo mostrar que podemos traducir el beneficio extracraneal de varias combinaciones al cerebro., Queremos desarrollar estudios que estén diseñados específicamente para atacar el microambiente tumoral específico del cerebro y las vías potencialmente específicas del cerebro.
divulgación
El Dr. Tawbi ha recibido apoyo financiero de Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array y GlaxoSmithKline.
lecturas sugeridas
ClinicalTrials.gov. un ensayo abierto, aleatorizado, multicéntrico de encorafenib + binimetinib que evalúa una dosis estándar y un régimen de dosis alta en pacientes con metástasis cerebral de melanoma con mutación BRAFV600 (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identificador: NCT03911869., Consultado El 21 De Noviembre De 2019.
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Radioterapia adyuvante encefálica completa en comparación con la observación después del tratamiento local de metástasis encefálicas de melanoma: ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Combinación de nivolumab e ipilimumab o nivolumab solo en metástasis cerebrales de melanoma: un estudio multicéntrico aleatorizado de fase 2. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.