Sensibilisateurs à l’Insuline à Action Prédominante dans les Tissus Sensibles à l’Insuline
La thiazolidinedione classe de médicaments (Tzd ou glitazones) a suscité beaucoup d’enthousiasme et de controverse depuis le premier agent, la troglitazone, a été approuvé en 1997. Une hépatotoxicité fatale Rare a été associée à la troglitazone, et elle a été retirée du marché américain en 2000, en grande partie parce que les autres TZD (pioglitazone et rosiglitazone) étaient considérées comme plus sûres., On pense que ces agents agissent par liaison et modulation de l’activité d’une famille de facteurs de transcription nucléaires appelés récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARs). Ils sont associés à une amélioration lente du contrôle glycémique sur des semaines à des mois, parallèlement à une amélioration de la sensibilité à l’insuline et à une réduction des taux de FFA.
chacun de ces agents varie de manière importante en ce qui concerne la puissance, la pharmacocinétique, le métabolisme, les caractéristiques de liaison et les effets lipidiques démontrés., Dans le même temps, Tous sont des agents hypoglycémiants efficaces qui sont généralement bien tolérés. Les seuls effets indésirables précoces significatifs sont le gain de poids et la rétention d’eau (et la formation d’œdème et l’hémodilution associés). Il n’existe aucune preuve substantielle que ces nouveaux agents sont associés à une hépatotoxicité, mais un dossier d’innocuité a été établi chez des patients appropriés. Les Patients doivent subir des tests de la fonction hépatique avant de commencer le traitement par TZD., Les TZD sont contre-indiqués chez les patients atteints d’une maladie hépatocellulaire active et chez les patients présentant des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALT) inexpliqués supérieurs à 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
la Pioglitazone et la rosiglitazone sont des agents hypoglycémiants tout aussi efficaces avec des profils d’effets indésirables similaires. Ils fournissent également des améliorations équivalentes des marqueurs de résistance à l’insuline et de l’inflammation. Ils diffèrent en ce qui concerne les effets lipidiques., Dans une étude en tête-à-tête chez des patients dyslipidémiques, la pioglitazone a réduit les triglycérides d’environ 20%, tandis que la rosiglitazone a augmenté les triglycérides en moyenne de 5%. La Pioglitazone est associée à une amélioration modestement plus importante du nombre et de la taille des particules HDL et à une amélioration de la taille et du nombre des particules LDL. La Rosiglitazone a été associée à une augmentation du nombre de particules LDL et à une amélioration de la taille des particules LDL.,768
la promesse de la classe des glitazones d’inverser ou de prévenir les associations cardiovasculaires négatives de résistance à l’insuline, parallèlement à son effet démontré d’amélioration de la sensibilité à l’insuline, a été suggérée par une série d’associations: réduction de l’épaisseur médiale intimale de la carotide, normalisation de la fonction endothéliale vasculaire, amélioration de la dyslipidémie, L’étude PROactive était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo chez 5238 patients atteints de T2DM et d’une maladie macrovasculaire documentée., Les sujets ont été randomisés sous placebo ou à 45 mg/jour de pioglitazone et autrement traités selon les directives pour l’hyperglycémie et les principaux facteurs de risque cardiovasculaire. Le point final principal était le temps entre la randomisation et un large ensemble de points finaux macrovasculaires. La Pioglitazone a été associée à une réduction de 10% du point final primaire, mais la réduction n’a pas été statistiquement significative., Cependant, pour le point final secondaire principal, le temps entre la randomisation et toute cause de mortalité, L’im non mortel (à l’exclusion de L’im silencieux) et l’accident vasculaire cérébral, le traitement par la pioglitazone a été associé à une réduction de 16%, ce qui était légèrement statistiquement significatif. L’analyse et la discussion ultérieures de cet essai techniquement négatif et quelque peu imparfait ont été étendues et soutiennent l’idée que le traitement par la pioglitazone est associé à des réductions des événements cardiovasculaires qui sont largement expliquées par des améliorations de la glycémie, des lipides et de la pression artérielle., Les avantages ont été en partie atténués par une incidence accrue d’insuffisance cardiaque, de prise de poids et d’œdème.769
L’essai RECORD était une étude ouverte qui comparait l’effet de l’ajout de rosiglitazone par rapport à la metformine ou à la sulfonylurée chez des patients dont la T2DM était insuffisamment contrôlée par la sulfonylurée ou la metformine. Il n’y avait pas de différence dans les hospitalisations cardiovasculaires ou les décès.770 Il y a eu une controverse de brassage selon laquelle la rosiglitazone est peut-être associée à un excès de MI, certains appelant à son retrait du marché.,771 bien qu’il n’y ait pas de données définitives pour prouver cette allégation, elle a entraîné des changements spectaculaires sur le marché de l’utilisation de la rosiglitazone.
un deuxième attribut des glitazones qui a suscité un grand enthousiasme est une amélioration de la dynamique sécrétoire de l’insuline chez les sujets atteints de diabète et D’IGT., Plus important encore, L’essai ADOPT chez les patients diabétiques précoces a montré un taux d’échec glycémique secondaire moins élevé chez les patients traités par la rosiglitazone, comparé à la metformine, et les deux ont montré un taux d’échec moindre que le glyburide; ces avantages ont été corrélés avec les indices de fonction des cellules bêta.772 plusieurs essais ont démontré l’efficacité remarquable des thiazolidinediones pour retarder ou prévenir le développement du diabète, avec une plus grande ampleur que ce qui a été rapporté pour d’autres agents antihyperglycémiques.,7
Les glitazones ont les meilleurs antécédents en ce qui concerne le ralentissement de la nature progressive de la détérioration des cellules bêta, ce qui peut avoir des implications importantes pour le pronostic à long terme. D’autre part, de multiples effets indésirables de la classe ont soulevé des préoccupations; ces effets comprennent la prise de poids, la rétention d’eau et un risque accru de fractures osseuses. Une étude minutieuse indique que le gain de poids est le résultat à la fois de la rétention d’eau et de l’accumulation de graisse sous-cutanée (mais pas viscérale). Il y a, en fait, une réduction de la graisse viscérale, de la graisse hépatique et de la graisse intramyocellulaire., Par conséquent, il a été soutenu que le gain de poids observé avec les glitazones peut ne pas avoir les mêmes conséquences métaboliques négatives qui sont généralement attribuées au surpoids et à l’obésité. Néanmoins, la prise de poids est perçue négativement par la plupart des patients et des praticiens. Tous les patients prescrits glitazones devraient être conseillés de redoubler d’efforts de style de vie pour minimiser le gain de poids.
en ce qui concerne l’œdème, avec la prudence appropriée, presque personne ne devrait avoir besoin de se retirer du traitement en raison de la rétention d’eau., Les patients les plus susceptibles de présenter un œdème sont ceux traités avec de l’insuline et ceux présentant un œdème préexistant. Par conséquent, les femmes, les patients en surpoids et les patients présentant un dysfonctionnement diastolique ou une insuffisance rénale sont les plus à risque. Il est prudent d’enseigner aux patients présentant un œdème préexistant comment évaluer l’œdème prétibial à la maison et de leur suggérer de prendre l’habitude de vérifier tous les soirs., S’ils notent une tendance à l’augmentation de l’œdème à la maison, les patients peuvent être invités à limiter leur apport en sodium, à commencer un diurétique ou à augmenter leur dose diurétique d’une quantité spécifiée par eux-mêmes au besoin.
chez le patient précédemment œdémateux et chez les patients traités par insuline, il est prudent d’initier le traitement avec la dose la plus faible disponible de glitazone. Dans 1 à 3 mois, si la réponse glycémique a été inadéquate et qu’un œdème significatif ne s’est pas développé, envisagez d’augmenter davantage la dose de glitazone, avec une évaluation à domicile continue de l’œdème., La plupart des patients présentant un œdème léger répondent à un diurétique thiazidique ou à la spironolactone. Chez les patients présentant un œdème plus étendu, une thérapie combinée avec un diurétique de l’Anse à dose modérée est parfois nécessaire.773 des rapports anecdotiques suggèrent que l’évitement des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens et des bloqueurs des canaux calciques de la dihydropyridine peut réduire la fréquence de l’œdème en tant qu’événement indésirable., Une rétention hydrique au point d’insuffisance cardiaque congestive et d’anasarca a été rapportée; dans les études proactives et RECORD, un excès d’environ 2% des patients traités par des glitazones à forte dose a nécessité une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Chez certains patients, l’œdème est réfractaire au traitement diurétique. L’œdème se résout avec une réduction de la dose de glitazone chez certains patients, mais certains nécessitent un retrait du médicament.
une préoccupation plus récente concernant l’innocuité des thiazolidinediones est la santé osseuse., Dans les études pharmacoépidémiologiques et dans les essais randomisés et contrôlés, des fractures excessives ont été rapportées, principalement chez les femmes plus âgées. Alors que les sites distaux étaient principalement affectés dans ces études, de petits essais randomisés et contrôlés ont également identifié une perte de densité osseuse dans la colonne lombaire. Des études précliniques suggèrent que L’activation de PPARy inhibe la formation osseuse en détournant les cellules souches de la lignée ostéogénique vers la lignée adipocytaire., Aucune donnée n’est disponible concernant la prévention ou la prise en charge de la perte osseuse liée à la thiazolidinedione, mais des mesures prudentes comprendraient au minimum une évaluation des facteurs de risque et un dépistage approprié de la densité osseuse.774
un rôle précoce et universel des thiazolidinediones a été préconisé par certains en raison de leurs effets sur les cellules bêta.,11 L’utilisation de thiazolidinediones au début de l’histoire naturelle de la maladie crée des possibilités maximales d’avantages pour les cellules bêta, et le risque d’insuffisance cardiaque lié à la rétention d’eau est également moindre; cependant, l’utilisation précoce augmente également le potentiel de conséquences à long terme liées à la prise de poids et à la perte osseuse. Les Efforts visant à améliorer la sécurité en créant des agents ayant des effets plus sélectifs se poursuivent.775