Les différentes formes du syndrome de Waardenburg (WS), une neurocristopathie, proviennent de mutations dans plusieurs gènes. Les 6 gènes impliqués dans WS sont PAX3 (codant le facteur de transcription apparié box 3), MITF (facteur de transcription associé à la microphtalmie), EDN3 (endothéline 3), EDNRB (récepteur d’endothéline de type B), SOX10 (codant le facteur de transcription SRY bOX10) et SNAI2 (homologue d’Escargot 2), avec des fréquences différentes.,
Les preuves suggèrent que le gène MITF Transactive le gène tyrosinase, qui est impliqué dans la différenciation des mélanocytes. PAX3 appartient à une famille de protéines à Domaine apparié qui lient L’ADN et régulent l’expression des gènes; son mécanisme moléculaire reste flou. Une étude de Watanabe et al a montré que PAX3 Transactive le promoteur MITF. Par conséquent, des mutations dans le gène PAX3 pourraient affecter la régulation du gène MITF, conduisant à des anomalies de la différenciation des mélanocytes. Un travail récent a identifié 15 mutations hétérozygotes nouvelles et 4 précédemment publiées dans PAX3 et MITF., Le séquençage et l’analyse du nombre de copies de PAX3 et de MITF doivent être envisagés dans le cadre de l’évaluation diagnostique moléculaire de routine de ces patients.
syndrome de Waardenburg de type 1
la plupart, sinon tous, des cas de WS1 sont causés par des mutations dans le gène PAX3 situé sur la bande chromosomique 2q35. Des délétions, des décalages de trame, des sites d’épissure et des mutations absurdes, ainsi que des délétions de gènes entiers, ont été rapportés. WS1 peut être hérité dans un modèle autosomique dominant ou peut être le résultat d’une mutation de novo.,
deux mutations non-sens de PAX3 ont été identifiées chez des patients Chinois avec WS1. L’une est hétérozygote pour une nouvelle mutation non-sens, S209X, et l’autre est hétérozygote pour une mutation précédemment rapportée dans la population européenne, R223X. les deux mutations ont créé des codons stop conduisant à la troncature de la protéine PAX3. De nouvelles mutations des gènes PAX3, MITF et SOX10 ont été décrites chez des patients Chinois atteints de WS1 ou WS2. Une nouvelle mutation hétérozygote PAX3 de C. 372-373delga (P. N125fs) a été trouvée qui a donné lieu à un frameshift et à une troncature de la protéine PAX3.,
syndrome de Waardenburg de type 2
des Mutations dans le gène MITF, situé sur la bande chromosomique 3p14.1-p12.3, provoquent certains cas de WS2. Délétions, missense, site d’épissure et mutations absurdes ont été signalés. Ces mutations peuvent être héritées dans un modèle autosomique dominant ou peuvent être de novo. D’autres cas de WS2 ont été liés à un autre locus sur 1p21-p13.3, d’autres encore restent non liés à l’un ou l’autre locus. Six nouveaux variants ont été identifiés chez 13 patients WS2 de six familles chinoises non apparentées par séquençage de nouvelle génération., Des Mutations dans le SOX10 et le MITF se sont avérées être les deux principales causes de surdité associée.
Jusqu’à 20 mutations du gène SOX10 ont été liées à WS2. Une nouvelle mutation dominante dans ce gène a été délimitée dans une famille chinoise.
syndrome de Waardenburg de type 3
des Mutations De PAX3 ont également été trouvées chez des patients présentant un phénotype WS3. WS3 peut être hérité comme un trouble dominant. Dans certains cas, WS3 peut être une manifestation de mutations homozygotes de ce gène.,
syndrome de Waardenburg de type 4
WS4, qui a été étudié avec un modèle de poisson-zèbre, est causé par des mutations homozygotes dans le gène EDN3 ou le gène EDNRB; des mutations hétérozygotes dans l’un de ces gènes provoquent la maladie de Hirschsprung isolée. Sangkhathat et al. ont rapporté que, alors que les mutations homozygotes de EDNRB peuvent entraîner WS4 et que les hétérozygotes mutés manifestent une maladie de Hirschsprung isolée dans la pénétrance inférieure, les résultats dans une famille concordaient avec les observations précédentes selon lesquelles le spectre complet de WS4 se produisait chez les homozygotes mutés.,
des mutations hétérozygotes dans le gène SOX10 seraient également à l’origine de WS4. Le gène SOX10 interagit avec PAX3 dans la régulation du gène MITF. Les mutations SOX10 sont associées à un phénotype plus sévère connu sous le nom de PCWH, composé de neuropathie démyélinisante périphérique, de leucodystrophie dysmyélinisante centrale, de WS et de maladie de Hirschsprung. La constipation chronique dans WS peut également représenter une mutation SOX10. Une association peut exister entre les mutations homozygotes dans MITF et WS4.,
anomalies Associées
Microdélétions ou des gènes contigus défauts peuvent être impliqués dans la pathogenèse d’autres malformations associées à ce syndrome.
Le syndrome D’anophtalmie de Waardenburg a également été décrit chez des enfants présentant une mutation homozygote dans le gène de la protéine modulaire de liaison au calcium 1 (SMOC1) lié au SPARC.
des Mutations dans les gènes PAX3 et MITF ont été décrites dans WS, qui se caractérise cliniquement par une perte auditive congénitale et des anomalies de pigmentation.