us Pharm. 2016;41(12):38-41.
L’acétaminophène (connu sous le nom de paracétamol en Europe) est l’un des médicaments oraux les plus couramment utilisés pour réduire la douleur et la fièvre. Contrairement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens typiques, l’acétaminophène n’a qu’un effet mineur sur l’activité de la cyclooxygénase tissulaire et semble produire une analgésie en augmentant les seuils de douleur, peut-être par l’inhibition de la voie de l’oxyde nitrique activée par de nombreux récepteurs des neurotransmetteurs de la douleur., S’il est utilisé à des doses thérapeutiques appropriées, l’acétaminophène présente un excellent profil de sécurité; cependant, son effet secondaire majeur est l’hépatotoxicité, qui peut survenir après un surdosage ou une mauvaise utilisation. C’est parce que l’acétaminophène est métabolisé dans le foie. Aux États-Unis, la toxicité de l’acétaminophène est la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aiguë et la deuxième cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique nécessitant une transplantation.1
Le surdosage D’acétaminophène est également connu sous le nom d’empoisonnement à l’acétaminophène., L’Association Américaine des centres antipoison appelle l’acétaminophène l’un des produits pharmaceutiques les plus courants associés à l’empoisonnement et à la toxicité intentionnels et involontaires.1 pour la plupart des gens, il est sûr de prendre 4 000 mg (4 g) d’acétaminophène dans une période de 24 heures. Un surdosage accidentel peut survenir lorsqu’une personne prend trop d’acétaminophène parce que la douleur ou la fièvre ne diminue pas après la dose recommandée, ou lorsqu’une personne prend trop de médicaments différents contenant de l’acétaminophène. Ceux-ci comprennent des somnifères et des médicaments pour le rhume, la grippe et les allergies., De plus, avec les pilules à libération prolongée, l’acétaminophène reste dans le corps plus longtemps.2
le rapport annuel 2014 du National Poison Data System de L’American Association of Poison Control Centers a noté 50 396 expositions uniques à l’acétaminophène seul et 22 951 expositions uniques à l’acétaminophène en association avec d’autres médicaments. L’exposition à l’acétaminophène seule a entraîné 65 décès, et les combinaisons d’acétaminophène ont entraîné 42 décès.1
Cet article passe brièvement en revue les antécédents, le profil d’innocuité, la présentation clinique et le traitement de l’intoxication à l’acétaminophène.,
historique et profil de L’acétaminophène
lorsque l’acétaminophène a été introduit sur le marché américain en 1947, il n’était disponible que sur ordonnance. En 1960, son statut a été changé en OTC. En 2011, une formulation IV d’acétaminophène a été approuvée aux États-Unis pour les adultes et les enfants hospitalisés âgés de >2 ans.1
L’acétaminophène, ou N-acétyl-p-aminophénol (APAP), est disponible dans plus de 200 médicaments en vente libre et sur ordonnance sous différentes marques ou noms commerciaux., L’acétaminophène est disponible sous diverses formes, telles que des élixirs, des suspensions, des comprimés (solubles et à croquer), des caplets, des capsules et des suppositoires rectaux à base de paraffine. Aux États-Unis, >25 milliards de doses sont vendues chaque année sous forme de comprimés à libération immédiate de 325 mg et 500 mg et de produits à libération prolongée de 650 mg commercialisés pour le traitement de l’arthrite. Les formulations combinées telles que l’hydrocodone-acétaminophène et l’oxycodone-acétaminophène sont considérées comme des substances contrôlées et nécessitent une prescription.,3
L’acétaminophène est l’un des médicaments les plus couramment utilisés pour réduire la douleur et la fièvre chez les enfants. Ceci est en partie dû à la contre-indication de l’aspirine chez les patients pédiatriques (syndrome de Reye). L’acétaminophène est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal.
un surdosage D’acétaminophène peut survenir à tout âge. Chez les enfants âgés de < 1 an, il peut en résulter qu’un soignant administre des doses incorrectes de médicaments contenant de l’acétaminophène. Un empoisonnement accidentel peut également survenir chez les tout-petits et les jeunes enfants ayant un accès non supervisé aux médicaments., Bien que la toxicité de l’acétaminophène soit particulièrement fréquente chez les enfants, la plupart des cas graves et mortels sont survenus chez les adultes.3-5
dans le but de réduire le potentiel de toxicité de l’acétaminophène aux États-Unis, un certain nombre de modifications réglementaires pharmaceutiques ont été introduites. En 2009, la FDA a exigé que les informations concernant le risque d’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène soient fournies avec des médicaments en vente libre et sur ordonnance contenant de L’APAP. En outre, la FDA a envisagé de diminuer la dose quotidienne maximale recommandée.,3 Enfin, en janvier 2014, LA FDA a publié une déclaration indiquant que les analgésiques combinés contenant >325 mg d’acétaminophène par comprimé, capsule ou autre forme posologique ne sont plus prescrits en raison du risque de lésions hépatiques.5
la recherche montre que l’acétaminophène peut également causer des troubles cutanés potentiellement mortels, tels que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la pustulose exanthémateuse généralisée aiguë., Pour cette raison, la FDA a conseillé en août 2013 que toute personne ayant une réaction cutanée, telle que le développement d’une éruption cutanée ou d’une ampoule, tout en prenant de l’acétaminophène devrait cesser d’utiliser le médicament et consulter immédiatement un médecin.3,5
doses Standard et toxiques D’acétaminophène
pour les enfants âgés de <12 ans et/ou pesant <50 kg, la dose quotidienne maximale est de 75 mg/kg, avec une dose recommandée de 10 à 15 mg/kg toutes les 4 à 6 heures selon les besoins et pas plus de-période d’une heure., En raison des différences d’absorption, le dosage rectal-suppositoire basé sur le poids pour les enfants est plus élevé (15-20 mg/kg par dose) et utilise le même intervalle de temps que pour l’acétaminophène oral.5
chez les adultes, la dose toxique minimale d’acétaminophène en une seule ingestion est de 7,5 à 10 g; l’ingestion aiguë de> 150 mg/kg ou 12 g d’acétaminophène chez les adultes est considérée comme une dose toxique et comporte un risque élevé de lésions hépatiques., Chez les enfants en bonne santé âgés de 1 à 6 ans, la dose toxique minimale d’acétaminophène en une seule ingestion est de 150 mg/kg et l’ingestion aiguë ≥250 mg/kg présente un risque significatif d’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène.5 les enfants qui ingèrent >350 mg/kg et qui ne sont pas correctement traités présentent un risque élevé d’hépatotoxicité sévère.5
présentation clinique et résultats de laboratoire
étant donné que les symptômes cliniques de toxicité pour les organes terminaux ne se manifestent que 24 à 48 heures après l’ingestion aiguë, la plupart des patients présentant un surdosage d’acétaminophène seront initialement asymptomatiques., Cela rend le moment de l’ingestion, la quantité et la formulation de l’acétaminophène ingéré extrêmement importants pour le diagnostic de toxicité hépatique.3,5
Les manifestations cliniques de la toxicité de l’acétaminophène sont généralement divisées en quatre étapes. Voir le tableau 1 pour un résumé de ces étapes. Les résultats de laboratoire peuvent varier en fonction du degré d’hépatotoxicité.3,5
physiopathologie
L’acétaminophène est métabolisé principalement par conjugaison dans le foie en composés hydrosolubles non toxiques qui sont éliminés dans l’urine., En cas de surdosage aigu ou lorsque la dose quotidienne maximale est dépassée sur une période prolongée, le métabolisme par conjugaison devient saturé et l’excès D’APAP est métabolisé par oxydation par les enzymes CYP 2E1, 1A2, 2A6 et 3A4 en métabolite réactif hépatotoxique N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI).5,6
Le NAPQI a une demi-vie extrêmement courte et est rapidement conjugué avec le glutathion, un donneur de sulfhydryle, puis excrété par voie rénale., Dans des conditions de formation excessive de NAPQI ou d’une réduction d’environ 70% des réserves de glutathion, le NAPQI se lie de manière covalente aux groupes cystéinyl sulfhydryle des protéines hépatocellulaires, formant des adduits de NAPQI-protéine. Une cascade de dommages oxydatifs et de dysfonctionnement mitochondrial s’ensuit, et la réponse inflammatoire subséquente propage les lésions hépatocellulaires et la mort.6 par conséquent, la production de NAPQI, au-delà d’une réserve adéquate de glutathion conjugué dans le tissu hépatique, est associée à des lésions hépatocellulaires, à une nécrose et à une insuffisance hépatique.,5
l’antidote à l’intoxication par l’acétaminophène, la N-acétylcystéine (NAC), est supposé fonctionner à travers un certain nombre de mécanismes de protection. Comme le NAC est un précurseur du glutathion, il augmente la concentration de glutathion disponible pour la conjugaison du NAPQI. Le NAC améliore également la conjugaison du sulfate D’APAP non métabolisé, fonctionne comme anti-inflammatoire et antioxydant, et a des effets inotropes positifs.6
en outre, le NAC augmente les concentrations locales d’oxyde nitrique et favorise le flux sanguin microcirculatoire, améliorant l’apport local d’oxygène aux tissus périphériques., Les effets microvasculaires du traitement par NAC sont associés à une diminution de la morbidité et de la mortalité, même lorsque le NAC est administré dans le cadre d’une hépatotoxicité établie.5
le NAC est hépatoprotecteur au maximum lorsqu’il est administré dans les 8 heures suivant l’ingestion aiguë d’acétaminophène. Lorsque cela est indiqué, cependant, NAC doit être administré quel que soit le temps écoulé depuis le surdosage. Il a été démontré que le traitement par NAC diminue les taux de mortalité chez les patients présentant une insuffisance hépatique tardive, même en l’absence de taux d’APAP sérique mesurables.,6
diagnostic
l’évaluation D’un surdosage D’acétaminophène par voie intraveineuse est similaire à celle d’un surdosage par voie orale.1 étant donné que le traitement antidotal est le plus efficace lorsqu’il est initié dans les 8 heures suivant une ingestion, il est important d’obtenir un historique précis du(DES) moment (s) de l’ingestion, de la quantité d’acétaminophène et de la formulation de l’acétaminophène ingéré. Cela permettra de réduire le risque d’hépatotoxicité.2
La base du diagnostic et du traitement du surdosage d’acétaminophène est la concentration sérique d’acétaminophène., Ceci est utile, même en l’absence de symptômes cliniques, car ces symptômes sont retardés. Le nomogramme de Rumack-Matthew est prédictif de l’hépatotoxicité possible après une seule ingestion aiguë d’acétaminophène.,les analyses des ailes sont recommandées pour faciliter le diagnostic:
• phosphatase alcaline
• temps de prothrombine et rapport normalisé international
• taux de Glucose
• études de la fonction rénale (azote uréique sanguin, créatinine)
• Lipase et amylase (dans les douleurs abdominales)
• taux de Salicylate (chez les patients suspectés de coingestants)
• gaz sanguin artériel et ammoniac (chez les patients cliniquement compromis)
• taux-changements de statut
pharmacocinétique: l’acétaminophène ingéré est rapidement absorbé par l’estomac et l’intestin grêle., La concentration sérique atteint un pic de 1 à 2 heures après l’ingestion. Les niveaux thérapeutiques sont de 5 à 20 mcg / mL (33-132 µmol/L). Les concentrations plasmatiques maximales se produisent dans les 4 heures suivant l’ingestion d’un surdosage d’une préparation à libération immédiate. L’Ingestion d’une formulation à libération prolongée d’acétaminophène peut entraîner l’atteinte de niveaux sériques maximaux >4 heures après l’ingestion.8 généralement, la demi-vie d’élimination de l’acétaminophène est de 2 heures (plage de 0,9 à 3,25 heures). Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sous-jacent, la demi-vie peut durer jusqu’à 17 heures après l’ingestion.,
traitement
l’approche d’évaluation et de traitement en cas de surdosage par voie intraveineuse d’acétaminophène est similaire à celle en cas de surdosage par voie orale.1 la plupart des services d’urgence commencent par des agents de décontamination gastro-intestinale immédiatement après l’ingestion. Le charbon actif est administré si le patient est alerte et se présente dans l’heure qui suit l’ingestion. Le charbon actif Oral adsorbe rapidement l’acétaminophène.9 ce décontaminant gastro-intestinal peut apporter un avantage thérapeutique significatif s’il est administré dans l’heure suivant l’ingestion, ou plus tard si l’ingestion implique un agent qui retarde la vidange gastrique ou ralentit la motilité gastro-intestinale., Les Patients dont les concentrations d’acétaminophène sont inférieures à la ligne « possible” pour l’hépatotoxicité sur le nomogramme Rumack-Matthew peuvent être libérés après avoir été médicalement éliminés.9
Le nomogramme de Rumack-Matthew (ou nomogramme de toxicité de l’acétaminophène) trace la concentration sérique d’acétaminophène par rapport au temps écoulé depuis l’ingestion afin de prédire une éventuelle toxicité hépatique et de permettre au clinicien de décider s’il doit poursuivre le traitement par NAC. Il s’agit d’un graphique logarithmique commençant non pas directement à partir de l’ingestion, mais à partir de 4 heures après l’ingestion, Après que l’absorption est considérée comme susceptible d’être complète., Ce nomogramme permet une prise en charge rapide du surdosage d’acétaminophène. Généralement, une concentration plasmatique sérique APAP de 140-150 mcg / mL à 4 heures après l’ingestion indique la nécessité d’un traitement NAC.7,10 NAC est hépatoprotecteur à environ 100% lorsqu’il est administré dans les 8 heures suivant une ingestion aiguë d’acétaminophène. NAC est approuvé pour l’administration orale et IV.
NAC Oral: le régime approuvé PAR LA FDA pour l’administration orale de NAC (Mucomyst) est le suivant: diluer la solution à 20% 1:3 avec du cola, du jus d’orange ou une autre boisson gazeuse pour préparer une solution à 5%., Utiliser dans les 1 heure suivant la préparation pour un traitement total de 72 heures.
NAC IV: la formulation IV de NAC (Acétadote) est actuellement utilisée dans de nombreux services d’urgence pour le traitement de l’ingestion d’acétaminophène. L’utilisation de la formulation IV de NAC est préférée si le patient est incapable de tolérer le NAC oral en raison de vomissements réfractaires à l’utilisation appropriée d’antiémétiques.11
Solution pour injection IV: pour la dose de charge, diluer 150 mg / kg (maximum 15 g) dans 5% de dextrose dans 200 mL d’eau (D5W) et laisser infuser pendant 60 minutes., Pour la deuxième dose, diluer 50 mg / kg (maximum 5 g) dans 500 mL D5W et laisser infuser pendant 4 heures. Pour la troisième dose, diluer 100 mg / kg (maximum 10 g) dans 1 000 mL D5W et laisser infuser pendant 16 heures. Pour éviter une surcharge hydrique chez les patients pesant <40 kg et chez ceux nécessitant une restriction hydrique, diminuer proportionnellement le volume de D5W et jeter la partie inutilisée.11
Transplantation hépatique: en cas d’hépatotoxicité sévère conduisant à une progression vers une insuffisance hépatique, la transplantation hépatique est le dernier recours.,
Conclusion
L’acétaminophène peut être mortel en cas de surdosage, mais de nombreuses personnes sous-estiment les dangers potentiels de ce médicament. La posologie thérapeutique est de 10 à 15 mg/kg par dose chez les enfants et de 325 à 1 000 mg par dose chez les adultes, avec une dose quotidienne maximale recommandée de 80 mg/kg chez les enfants ou de 4 g chez les adultes. La dose toxique varie selon les individus, mais il est peu probable que la toxicité résulte d’une dose unique de <150 mg/kg chez un enfant ou de 7,5 g à 10 g chez un ADULTE.,
Les manifestations initiales de l’empoisonnement à l’acétaminophène sont souvent légères et non spécifiques, et elles ne prédisent pas de manière fiable l’hépatotoxicité ultérieure. L’acétaminophène est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations sériques culminent entre 30 minutes et 2 heures après une dose thérapeutique orale. L’hépatite induite par l’acétaminophène est aiguë et progresse rapidement. Par conséquent, la mesure de la concentration sérique d’acétaminophène est critique chaque fois qu’un surdosage est suspecté.,
le risque de toxicité est mieux prédit en reliant le moment de l’ingestion à la concentration sérique d’acétaminophène. Les concentrations sériques thérapeutiques vont de 10 mcg/mL à 20 mcg/mL. Après un surdosage aigu unique d’une préparation à libération immédiate, une concentration sérique d’acétaminophène doit être prélevée 4 heures après l’ingestion signalée. Si l’ingestion a eu lieu > 4 heures avant la présentation, la concentration doit être prélevée immédiatement. Le niveau doit être évalué, selon le nomogramme de Rumack-Matthew, pour déterminer la nécessité d’un traitement par NAC.,