H& O Pourquoi est-il si important d’avoir de nouveaux traitements pour les patients atteints de métastases cérébrales dans le mélanome?
Le mélanome HT est très curable lorsqu’il se présente à ses premiers stades, même s’il s’est propagé aux ganglions lymphatiques locaux. Il devient beaucoup plus difficile à traiter lorsqu’il métastase., Le risque de développer des métastases cérébrales est extrêmement élevé dans le mélanome; celles-ci sont plus susceptibles de se produire dans le mélanome que dans toute autre malignité solide commune. Entre 30% et 40% des patients avec un diagnostic de mélanome métastatique ont un cerveau métastases au moment du diagnostic, et jusqu’à 80% des patients atteints de mélanome métastatique ont un cerveau métastases au moment de la mort.
lorsque les tumeurs commencent à se développer dans le cerveau, elles peuvent provoquer un gonflement et une pression qui affectent la fonction neurologique., Des maux de tête, un engourdissement, une faiblesse ou des difficultés à parler ou à avaler—des symptômes similaires à ceux d’un accident vasculaire cérébral—peuvent se développer. Les symptômes sont assez débilitants et affectent considérablement l’état de performance des personnes. S’ils ne sont pas traités correctement, les patients atteints de mélanome et de métastases cérébrales ont une survie médiane de seulement 4 à 5 mois.
H&O Quel est le traitement standard pour les patients atteints de mélanome avec métastases cérébrales?
HT la norme habituelle de soins pour ces patients est un traitement local (chirurgie ou radiothérapie) suivi d’un traitement systémique., La chirurgie est généralement le meilleur choix pour les grosses métastases symptomatiques, en particulier celles qui présentent une hémorragie intratumorale. La radiochirurgie stéréotaxique (SRS) est une forme très efficace de radiothérapie qui offre un contrôle significatif des métastases cérébrales. Le principal inconvénient du SRS est qu’il ne fonctionne que pour les lésions ciblées; il n’aide pas avec les lésions ailleurs dans le cerveau ou à l’extérieur du cerveau. La grande majorité des patients qui présentent des métastases cérébrales—environ 90%—ont une maladie à l’intérieur et à l’extérieur du cerveau., En conséquence, la plupart d’entre eux reçoivent également un traitement systémique composé de l’immunothérapie, thérapie ciblée, d’autres agents, ou une combinaison.
le rayonnement du cerveau entier est parfois utilisé pour les patients atteints de métastases cérébrales dans le but de fournir des soins palliatifs, même s’il entraîne un déclin cognitif. Cependant, une récente étude australienne menée par Hong et ses collègues, publiée dans le Journal of Clinical Oncology en 2019, a révélé que le rayonnement du cerveau entier ne produit aucun avantage clinique en termes de contrôle intracrânien distant, de survie ou de préservation de l’état de performance., Ces données, qui ont également été présentées lors de la réunion annuelle 2019 de L’American Society of Clinical Oncology (ASCO), ont confirmé ce que beaucoup d’entre nous pensaient depuis longtemps.
H&O quelles approches expérimentales sont utilisées chez les patients atteints de métastases cérébrales?
HT la plupart des essais cliniques sur le mélanome menés au cours des 10 dernières années ont spécifiquement exclu les patients atteints de métastases cérébrales, sauf s’ils avaient déjà subi une intervention chirurgicale ou une radiothérapie et qu’ils avaient une maladie stable pendant au moins 4 semaines., Au cours des dernières années, cependant, quelques essais ont été conçus pour examiner spécifiquement les patients atteints de métastases cérébrales.
plusieurs essais ont examiné l’utilisation d’un traitement ciblé avec un seul agent, tel que l’inhibiteur du BRAF, le dabrafenib (Tafinlar, Novartis) ou le vemurafenib (Zelboraf, Genentech / Daiichi Sankyo). Il a été démontré que ces agents réduisent les métastases cérébrales chez environ 40% des patients, bien qu’il n’ait pas été démontré qu’ils améliorent la survie sans progression au-delà de 4 mois. La combinaison de ces agents est encore plus efficace., L’étude COMBI-MB (Étude visant à évaluer le traitement du Dabrafenib et du Trametinib chez des sujets atteints d’un mélanome à Mutation BRAF positif métastasé au cerveau) a montré que L’association du dabrafenib et du trametinib (Mekinist, Novartis) était capable de réduire la maladie intracrânienne chez 58% des patients atteints de métastases cérébrales à mélanome asymptomatique positif BRAF V600E, aucune thérapie cérébrale locale antérieure et un statut de performance de 0 ou 1 du groupe D’oncologie coopérative de l’est. C’est assez impressionnant pour le traitement médicamenteux seul, sans rayonnement., Une découverte intéressante a été que la survie sans progression chez les patients atteints d’une maladie dans le cerveau était la moitié (environ 5 mois) de ce que nous avons l’habitude de voir chez les patients atteints d’une maladie à l’extérieur du cerveau (environ 10 mois). C’était préoccupant parce que nous voulons pouvoir faire un aussi bon travail intracrânien qu’extracrânien.
Une autre approche à l’étude est l’immunothérapie., Des études ont révélé que le traitement monomoteur par l’ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), le pembrolizumab (Keytruda, Merck) ou le nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) est sans danger pour le cerveau, ce qui signifie qu’il ne provoque pas d’augmentation du gonflement du cerveau ni de toxicité inattendue majeure. Le taux de réponse intracrânienne dans les études de ces agents était d’environ 20%. L’étude nivolumab, menée par Long et ses collègues, comprenait un groupe de patients ayant reçu nivolumab plus ipilimumab, et ces patients avaient un taux de réponse intracrânienne de 46%., Dans tous les cas, les patients qui ont répondu avaient tendance à avoir une réponse très durable.,
dans CheckMate 204 (une étude D’immunothérapie expérimentale visant à évaluer la sécurité et L’efficacité chez les patients atteints d’un mélanome qui S’est propagé au cerveau, traités par Nivolumab en association avec L’Ipilimumab, suivi du Nivolumab seul), une étude de phase 2 d’immunothérapie combinée avec le nivolumab et l’ipilimumab que nous avons publiée dans le New England Journal of Medicine mélanome métastatique après un suivi médian de 14 mois. Ces réponses ont également été durables., Cette recherche indique que l’immunothérapie combinée est le meilleur traitement systémique que nous avons maintenant pour les patients atteints de métastases cérébrales.
H&O Qu’est-ce qui rend la réponse intracrânienne tellement meilleure avec l’immunothérapie combinée qu’avec l’immunothérapie à un seul agent?
HT c’est quelque chose que nous travaillons encore à comprendre. Il est possible que la combinaison permette la génération de plus de lymphocytes T, qui à leur tour sont capables de pénétrer la barrière hémato-encéphalique.,
H&o certains patients atteints de métastases cérébrales sont-ils plus susceptibles de bénéficier de l’immunothérapie?
HT nous avons constaté que les patients atteints d’une maladie cérébrale asymptomatique sont ceux qui font le mieux avec l’immunothérapie. Les Patients dont les tumeurs expriment le ligand de mort programmé 1 (PD-L1) semblent avoir une réponse légèrement meilleure, mais toute différence est faible. Une découverte importante que nous avons vue dans notre étude est que les patients n’ont pas répondu à l’immunothérapie s’ils prenaient des corticostéroïdes au moment où le traitement a été initié., Dans un suivi ultérieur de notre étude que j’ai présenté lors de la réunion annuelle de L’ASCO en 2019, seulement 1 des 11 patients sous corticostéroïdes ont répondu à l’immunothérapie. Nous savons que les corticostéroïdes suppriment le système immunitaire, de sorte que leurs effets sont en contradiction avec ceux de l’immunothérapie, mais nous espérions que l’association de nivolumab et d’ipilimumab serait assez puissante pour surmonter ce problème. Malheureusement, cela ne s’est pas avéré être le cas.
H&O Quel est le rôle potentiel de la combinaison de l’immunothérapie avec la radiothérapie ou le SRS pour les métastases cérébrales?,
HT c’est un domaine d’investigation très actif. Je pense que ces combinaisons ont le potentiel de fournir beaucoup de valeur. Toutes les preuves suggèrent que la combinaison d’un traitement systémique avec la radiothérapie est une bonne idée. Ce que nous ne savons pas sont le meilleur calendrier et la séquence. Nous devrions commencer avec l’immunothérapie, puis ajouter le rayonnement, ou devrions-nous commencer avec la radiothérapie, puis ajouter l’immunothérapie? Certaines preuves rétrospectives suggèrent que l’administration d’immunothérapie a d’abord plus de sens, mais nous attendons toujours des données prospectives., Je comprends qu’un groupe travaille sur cette question, mais les résultats ne seront pas disponibles de sitôt.
H&O y a-t-il un risque de nécrose radiologique ou d’autres effets secondaires uniques avec ces traitements?
HT certaines données provenant d’études rétrospectives suggèrent que les taux de nécrose radiologique sont légèrement plus élevés avec les combinaisons d’immunothérapie que sans, mais ces données sont très contradictoires. Mon groupe a publié des données ne montrant aucun risque accru, alors que d’autres groupes ont trouvé le contraire., Je dirais donc que c’est une question sans réponse avec l’immunothérapie. Une augmentation de la nécrose radiologique ne semble pas être un problème avec une thérapie ciblée.
nous n’avons pas observé d’autres effets secondaires uniques avec l’immunothérapie ou la thérapie ciblée plus la radiothérapie, tels qu’une toxicité neurologique accrue. Nous savons que l’œdème cérébral peut survenir avec l’immunothérapie, et nous craignions d’en voir un taux très élevé dans notre étude sur les combinaisons, mais le taux a fini par être inférieur à 5%, et l’œdème cérébral était très facile à gérer avec des corticostéroïdes., Un point important est que le traitement des patients avec des corticostéroïdes ne semble pas nuire à l’efficacité de l’immunothérapie si les corticostéroïdes sont utilisés plus tard dans le traitement, pour traiter la toxicité. Les corticostéroïdes ne semblent affecter les résultats que s’ils sont présents au moment où l’immunothérapie est initiée.
H&O Comment sélectionnez-vous le meilleur traitement pour les patients atteints de métastases cérébrales et de mutations BRAF?
HT je pense toujours que la double immunothérapie est la meilleure option pour ces patients., Si la maladie progresse après cette approche, vous pouvez recourir à un traitement ciblé en deuxième intention car les effets sont moins durables que ceux de l’immunothérapie. Il convient également de noter que nous menons actuellement des essais avec des triplets composés d’immunothérapie et de thérapie ciblée., Lors de la réunion annuelle 2019 de la Société Européenne d’Oncologie Médicale (ESMO), Elizabeth Burton, de notre groupe chez MD Anderson, a rendu compte d’une étude de phase 2 appelée TRIDeNT (une étude de Phase II de L’Association TRIplet de Dabrafenib, Nivolumab et Trametinib chez des Patients atteints de mélanome métastatique non résécable), dans laquelle nous avons utilisé une association de nivolumab, dabrafenib et trametinib Nous avons constaté qu’avec cette combinaison, les patients qui avaient des métastases cérébrales faisaient aussi bien que les patients qui n’en avaient pas., Nous pensons que les triplés pourraient être une très bonne option pour ces patients.
H&O avez – vous déjà vu un effet abscopal avec rayonnement au cerveau?
HT j’ai vu quelques patients qui avaient 1 ou 2 lésions dans le cerveau et étaient sous immunothérapie, et quand ils ont subi une irradiation cérébrale, nous avons vu une maladie extracrânienne réagir—c’est similaire à un effet abscopal. Ce n’est pas quelque chose qui se produit souvent et nous ne pouvons pas planifier cela, mais nous sommes heureux quand nous le voyons.
H&O quelles études supplémentaires sont en cours ou prévues?,
HT en ce moment, nous suivons plusieurs pistes d’enquête. Premièrement, nous essayons de maintenir l’efficacité observée avec le nivolumab et l’ipilimumab tout en réduisant la toxicité; une approche consiste à utiliser des doses plus faibles. En ce moment, nous étudions une association à plus faible dose d’ipilimumab et de pembrolizumab.
Deuxièmement, nous étudions des combinaisons de thérapie ciblée et d’immunothérapie, comme je viens de le mentionner avec TRIDeNT. L’une des autres combinaisons que nous étudions est nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma) et binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
Troisièmement, nous examinons de nouvelles combinaisons de thérapie ciblée. Un essai qui me passionne particulièrement est L’étude POLARIS (un essai ouvert, randomisé, multicentrique D’Encorafenib + Binimetinib évaluant une dose Standard et un schéma posologique élevé chez des Patients atteints de métastases cérébrales à mélanome Mutant BRAFV600) d’encorafenib et de binimetinib. Ces agents sont similaires au dabrafenib et au trametinib mais sont mieux tolérés, nous aimerions donc voir si le pompage de la dose sera utile chez les patients atteints de métastases cérébrales.,
Quatrièmement, Nous travaillons toujours à identifier les meilleures options pour les patients symptomatiques et pour ceux qui prennent des corticostéroïdes.
en ce qui concerne les essais de phase 3, j’espère que les sociétés pharmaceutiques et les chercheurs commenceront à inclure les patients atteints de métastases cérébrales à l’avance, au lieu de mener des études de phase 2 et 3 distinctes pour eux. Toutes les preuves que nous avons vues ont été très convaincantes qu’il est sûr de traiter les patients atteints de métastases cérébrales, et ils peuvent faire aussi bien que les patients qui n’ont pas de métastases cérébrales.,
H&O y a-t-il quelque chose que vous aimeriez ajouter?
HT Il y a encore beaucoup de progrès à faire pour cette population. Nous sommes actuellement à un endroit où nous essayons simplement de confirmer que les choses qui fonctionnent à l’extérieur du cerveau fonctionnent également dans le cerveau. L’un de nos objectifs pour l’avenir est d’être beaucoup plus délibéré sur le ciblage de ce qui est unique au sujet du cerveau, plutôt que de simplement montrer que nous pouvons traduire le bénéfice extracrânien de diverses combinaisons au cerveau., Nous voulons développer des études spécifiquement conçues pour cibler le microenvironnement tumoral spécifique au cerveau et les voies potentiellement spécifiques au cerveau.
divulgation
Le Dr Tawbi a reçu le soutien financier de Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array et GlaxoSmithKline.
lectures suggérées
ClinicalTrials.gov. un essai ouvert, randomisé, multicentrique d’encorafenib + binimetinib évaluant une dose standard et un schéma posologique élevé chez des patients atteints de métastases cérébrales à mélanome mutant BRAFV600 (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identifiant: NCT03911869., Consulté Le 21 Novembre 2019.
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et coll. Radiothérapie adjuvante du cerveau entier comparée à l’observation après traitement local des métastases cérébrales du mélanome: essai multicentrique randomisé de phase III. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Long GV, Atkinson V, Lo S, et coll. Association nivolumab et ipilimumab ou nivolumab seul dans les métastases cérébrales du mélanome: étude de phase 2 randomisée multicentrique. Lancette Oncol. 2018;19(5):672-681.