us Pharm. 2019; 44 (4): HS-9-HS-12.
résumé: Clostridium difficile est un agent pathogène connu pour causer la diarrhée et la colite. S’il n’est pas correctement traité, il peut se reproduire et évoluer vers des conditions potentiellement mortelles telles que le mégacôlon toxique et l’échec multiorganique. Les mises à jour des lignes directrices publiées en 2018 reflètent des changements notables dans le traitement de l’infection à C difficile (ICD). Le métronidazole n’est plus recommandé comme traitement de première intention pour les adultes; la vancomycine orale et la fidaxomicine sont maintenant recommandées., Les lignes directrices actuelles recommandent la transplantation de microbiote fécal pour les patients présentant de multiples récidives de CDI chez lesquels le traitement antibiotique a échoué. Il a été démontré que la participation des pharmaciens à des programmes de gestion des antibiotiques réduit considérablement les taux d’ICD dans les hôpitaux.
Clostridium difficile, également connu sous le nom de C difficile, est une bactérie gram-positive formant des spores connue pour causer la diarrhée et la colite. Les cas graves peuvent entraîner une septicémie, une colite pseudomembraneuse, un mégacôlon toxique et une défaillance multiorganique., Le CDC estime que le C difficile affecte un demi-million de personnes chaque année, et 20% des personnes touchées peuvent être infectées à nouveau.1 il est rapporté que 1 personne sur 11 âgée de plus de 65 ans est décédée d’une infection c difficile (CDI) associée aux soins de santé dans le mois suivant le diagnostic.1 les facteurs de risque de C difficile comprennent l’utilisation d’antibiotiques, l’âge de plus de 65 ans, les hospitalisations récentes, un système immunitaire affaibli et une exposition antérieure à un ICD ou à une exposition connue.1-3
Les spores de C difficile se propagent par voie fécale-orale, par contact main à main et par dispersion dans l’air dans l’environnement dans les hôpitaux., Les symptômes de L’ICD se développent généralement peu de temps après l’utilisation d’antibiotiques, avec un risque persistant jusqu’à 90 jours.2 le risque le plus élevé de CDI survient pendant et dans le premier mois après l’exposition aux antibiotiques. L’utilisation prolongée d’antibiotiques et l’utilisation de plusieurs antibiotiques augmentent encore le risque de CDI. La chimiothérapie, la chirurgie gastro-intestinale et l’utilisation de médicaments suppresseurs d’acide comme les inhibiteurs de la pompe à protons ou les inhibiteurs de l’histamine-2 sont également des facteurs de risque.,2,4
Les symptômes de L’ICD comprennent une diarrhée avec des selles molles et aqueuses ou des selles fréquentes pendant plusieurs jours; de la fièvre; une sensibilité ou une douleur à l’estomac; une perte d’appétit; et des nausées. L’utilisation d’antibiotiques macrolides, y compris la clindamycine, les céphalosporines de troisième et quatrième générations, les pénicillines, les fluoroquinolones et les carbapénèmes, est fréquemment associée au CDI. L’utilisation d’antibiotiques supprime le microbiote intestinal normal et permet à C difficile de s’épanouir.4
Le C difficile produit deux toxines capables de causer la colite: l’entérotoxine (toxine A) et la cytotoxine (toxine B). La toxine A est plus puissante., Les toxines déclenchent des neutrophiles, provoquant une inflammation de la muqueuse, une nécrose cellulaire et une augmentation du péristaltisme et de la perméabilité capillaire, ce qui entraîne une diarrhée et une colite. La souche Nord-Américaine d’électrophorèse sur gel en champ pulsé de type 1 (NAP 1) du C difficile a été liée à de graves éclosions en Amérique du Nord et en Europe. On rapporte que la NAP 1 produit une toxine binaire, 16 fois plus de toxine A et 23 fois plus de toxine B que les autres souches.5
diagnostic de L’ICD
Les Patients présentant au moins trois selles non formées, inexpliquées et nouvellement apparues en 24 heures doivent être testés pour l’ICD.,4 Le C difficile peut être diagnostiqué par la détection de la toxine A et/ou de la toxine B dans un échantillon de selles. Un test de toxine des selles doit être utilisé dans le cadre d’un algorithme à plusieurs étapes avec la glutamate déshydrogénase (GDH) plus la toxine; GDH plus la toxine, arbitrée par un test d’amplification des acides nucléiques (TAAN); ou TAAN plus la toxine, plutôt que la TAAN seule. L’immunoessai enzymatique (EIA) est également utilisé pour détecter la toxine a ou la toxine B. Les EIA sont avantageuses car elles ont un temps d’exécution rapide. GDH rapidement détecte la présence de c. difficile dans les échantillons de selles mais n’ont pas la capacité de détecter la production de toxines., Les tests ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) pour la toxine a ou la toxine B fournissent également un délai d’exécution rapide et une spécificité élevée.4,5
traitement
en février 2018, L’Infectious Diseases Society of America (IDSA) et la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) ont publié une mise à jour des lignes directrices de pratique clinique pour le CDI chez les adultes et les enfants, qui incluaient de nouvelles recommandations.4 le plus grand changement par rapport à la ligne directrice précédente concerne le traitement initial du CDI.
le métronidazole n’est plus recommandé comme traitement de première intention chez l’adulte., La vancomycine orale et la fidaxomicine sont maintenant prises en charge comme options de première intention pour les épisodes initiaux non sévères et sévères de L’ICD. Ce changement découle de la preuve que l’une ou l’autre option assure la résolution des symptômes et une résolution durable un mois après le traitement. Le métronidazole n’est recommandé que pour les épisodes initiaux non sévères lorsque les patients ne peuvent pas recevoir OU être traités par la vancomycine ou la fidaxomicine par voie orale. Les traitements répétés ou prolongés doivent être évités en raison du risque de neurotoxicité., Les Patients atteints de CDI fulminant doivent recevoir 500 mg de vancomycine 4 fois par jour en association avec le métronidazole par voie intraveineuse. Pour les CDI récurrents, le métronidazole ne doit pas être utilisé. Si le métronidazole a été utilisé pour le traitement initial, les patients doivent recevoir de la vancomycine par voie orale. Si la vancomycine a été utilisée comme traitement initial, la vancomycine peut être administrée à nouveau, mais sous forme de régime conique et pulsé, ou la fidaxomicine peut être utilisée.
en cas de récidive secondaire ou ultérieure, les patients peuvent être traités par la vancomycine orale, la fidaxomicine ou une greffe fécale., La ligne directrice ne recommande pas de prolonger le traitement de L’ICD au-delà du traitement recommandé et ne recommande pas de recommencer empiriquement le traitement de L’ICD pour un patient qui a besoin d’un traitement antibiotique continu. Le tableau 1 présente les recommandations de traitement des lignes directrices mises à jour de 2018.4
vancomycine
la vancomycine est un glycopeptide qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne en bloquant la polymérisation du glycopeptide en se liant à la partie d-alanyl-d-alanine du précurseur de la paroi cellulaire., La vancomycine est administrée par voie orale pour le traitement de L’ICD et est absorbée de manière minimale par voie systémique pour atteindre des concentrations plus élevées dans le côlon. Les effets indésirables de la vancomycine orale comprennent des douleurs abdominales, une dysgueusie, des nausées, des maux de tête, des flatulences et un œdème périphérique.6,7
fidaxomicine
la fidaxomicine (Dificid) est un médicament antibactérien macrolide bactéricide contre le C difficile in vitro, inhibant la synthèse de l’ARN par les ARN polymérases; il a été approuvé en mai 2011. Il est indiqué pour les adultes âgés de 18 ans et plus pour le traitement de la diarrhée associée au C difficile., Pour réduire les bactéries pharmacorésistantes et maintenir l’efficacité, la fidaxomicine ne doit être utilisée que pour traiter les infections qui sont prouvées ou fortement soupçonnées d’être causées par le C difficile. La dose recommandée est de 200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours avec ou sans nourriture.
l’approbation de la FDA était basée sur deux essais randomisés, en double aveugle et sans infériorité qui comparaient la fidaxomicine à la vancomycine. Les principaux résultats étaient le taux de réponse clinique à la fin du traitement basé sur l’amélioration de la diarrhée ou d’autres symptômes et une réponse clinique soutenue 25 jours après la fin du traitement., Les deux paramètres ont été atteints pour montrer que la fidaxomicine est non inférieure à la vancomycine. Les effets indésirables signalés comprennent des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, une hémorragie gastro-intestinale, une anémie et une neutropénie.8,9
rifaximine
la rifaximine inhibe la synthèse de L’ARN bactérien en se liant à l’ARN polymérase bactérienne dépendante de l’ADN. La rifaximine est recommandée dans les lignes directrices en tant que traitement adjuvant post-vancomycine pour les patients présentant une ICD récurrente. Il n’est pas absorbé et a donc des effets systémiques minimes, mais il existe des préoccupations concernant la résistance potentielle avec l’utilisation de la rifaximine., Les effets secondaires courants rapportés incluent des étourdissements, de la fatigue et des nausées.4,6,10
métronidazole
le métronidazole est un nitroimidazole qui interagit avec L’ADN pour provoquer une perte de la structure hélicoïdale de l’ADN et la rupture des brins, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse des protéines et la mort cellulaire chez les organismes sensibles. Le métronidazole Oral est 100% biodisponible. Cependant, il existe une faible concentration de médicaments sur le site de l’infection en raison de l’absorption systémique, ce qui contribuerait à réduire l’efficacité dans les cas modérés et graves de CDI., Les effets indésirables signalés comprennent des maux de tête, des nausées, un goût métallique, des vertiges et des douleurs abdominales.6,11
transplantation de microbiote fécal
Les lignes directrices actuelles recommandent la transplantation de microbiote fécal pour les patients présentant de multiples récidives de CDI chez lesquels le traitement antibiotique a échoué. Le tractus gastro-intestinal est estimé à plus de 160 espèces bactériennes, avec une majorité résidant dans le côlon. Puisque les antibiotiques inhibent la croissance des bactéries intestinales normales, des agents pathogènes comme le C difficile peuvent proliférer., Le Butyrate est un acide gras à chaîne courte (SCFA) produit par des bactéries qui ont tendance à s’épuiser dans le CDI. Le SCFA est important pour la production d’énergie, la fonction immunitaire et la croissance microbienne intestinale normale. Le CDI récurrent réduit également les Bacteroidetes et les Firmicutes, qui sont la flore intestinale dominante. La réimplantation de ces souches de bactéries par transplantation fécale d’individus en bonne santé peut restaurer une biodiversité intestinale normale. Les taux moyens de guérison de L’ICC récurrente seraient de 91% à 96% avec la transplantation fécale., Diverses voies d’administration ont été rapportées dans la littérature, y compris l’administration nasogastrique, le lavement rectal, l’administration coloscopique et les préparations orales de capsules de transplantation microbienne fécale congelées.2,4
traitement D’appoint
Le Bezlotoxumab (Zinplava), un anticorps monoclonal humain qui se lie à la toxine B du C difficile, a été approuvé en octobre 2016. Il est indiqué pour réduire la récidive de L’ICD chez les patients de 18 ans ou plus qui reçoivent un traitement antibactérien pour L’ICD et qui présentent un risque élevé de récidive de L’ICD., Ce médicament a été approuvé récemment, après l’achèvement des lignes directrices mises à jour, et sera donc inclus dans les futures mises à jour des lignes directrices.12-14
Le Bezlotoxumab n’est pas indiqué pour le traitement du CDI car il n’est pas un médicament antibactérien et ne doit être utilisé qu’en association avec un traitement médicamenteux antibactérien. Le Bezlotuxumab inhibe la liaison de la toxine B et prévient ses effets sur les cellules des mammifères. Il ne se lie pas à la toxine C difficile A. La dose recommandée est de 10 mg/kg en perfusion IV pendant 60 minutes.,13
l’approbation de la FDA était basée sur deux essais de phase 3, modifier I et II. les deux études comprenaient plus de 1 000 patients dans plusieurs pays et ont été menées en milieu hospitalier et ambulatoire. Le résultat principal a été évalué au cours des 12 semaines suivant l’administration du médicament à l’étude. Dans MODIFY I et II, la récidive de L’ICD était plus faible avec le bezlotoxumab qu’avec le placebo dans les groupes de patients présentant des épisodes antérieurs d’ICD, une infection par la souche BI/NAP1/027, une ICD sévère, âgés de 65 ans et plus et une immunité compromise. Les effets indésirables comprenaient des nausées, une pyrexie et des maux de tête., Chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive (ICC), une insuffisance cardiaque est survenue chez 12,7% des patients traités par bezlotoxumab contre 4,8% dans le groupe placebo. Les patients traités par Bezlotoxumab présentaient également un taux de mortalité plus élevé que les patients traités par placebo. Par conséquent, chez les patients ayant des antécédents D’ICC, le bezlotoxumab doit être réservé lorsque les avantages l’emportent sur les risques.,12-14
rôle du pharmacien
l’utilisation d’antibiotiques est l’un des principaux facteurs de risque de développer une ICD, de sorte que les pharmaciens peuvent jouer un rôle essentiel dans la réduction du risque pour les patients grâce à la gestion des antimicrobiens. L’initiation rapide et l’administration d’antibiotiques ont prouvé réduire la morbidité. Cependant, on estime que 20% à 50% de tous les antibiotiques prescrits dans les hôpitaux américains sont inutiles ou inappropriés. Non seulement l’utilisation inappropriée d’antibiotiques contribue-t-elle à la résistance aux antibiotiques, mais elle augmente également le potentiel d’événements indésirables chez les patients tels que L’ICD., La participation des pharmaciens aux programmes de gestion des antibiotiques optimise le traitement des infections grâce à la sélection d’antibiotiques appropriés et à la désescalade du traitement, le cas échéant, et il a été démontré qu’elle réduit considérablement les taux d’ICD à l’hôpital.15
Les pharmaciens sont également en mesure de fournir une éducation aux patients pour prévenir la propagation du CDI. Les Patients doivent être éduqués à se laver les mains avec de l’eau et du savon chaque fois qu’ils utilisent la salle de bain et toujours avant de manger. Toute personne qui prend soin d’un patient infecté par CDI devrait prendre des précautions telles que l’utilisation de blouses et de gants pour éviter la propagation., À la maison, les patients CDI souffrant de diarrhée doivent utiliser une salle de bain séparée si possible. Les Surfaces peuvent être nettoyées avec un mélange d’eau de javel et d’eau.16
en restant au courant des mises à jour du traitement telles que celles contenues dans les lignes directrices SHEA / IDSA 2018, les pharmaciens peuvent également aider d’autres fournisseurs de soins de santé à mettre en œuvre un traitement approprié pour cet agent pathogène potentiellement mortel.