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Le syndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) est caractérisé par une atrésie utérovaginale chez une femme autrement phénotypiquement normale avec un 46,XX caryotype. Les Anomalies du tractus génital vont de l’atrésie vaginale supérieure à l’agénésie mullérienne totale avec anomalies des voies urinaires. Il a une incidence d’environ 1 sur 5 000 filles nouveau-nées (Cheroki et al., 2006).,

l’anomalie du développement sexuel dans le syndrome MRKH est la même que dans L’association MURCS (601076), dans laquelle des anomalies somites cervicothoraciques, une agénésie rénale unilatérale et une surdité conductrice sont également observées. L’aplasie mullerienne et l’hyperandrogénie (158330) sont causées par une mutation du gène WNT4 (603490). Des cas familiaux d’agénésie rénale unilatérale ou bilatérale en association avec des anomalies mullériennes ont également été rapportés (voir adysplasie urogénitale, 191830).,

Les caractéristiques de MRKH, en plus de l’absence congénitale du vagin, sont des caractéristiques sexuelles secondaires féminines normales, un utérus rudimentaire sous forme de bourgeons musculaires bilatéraux et non analculés, des tubes et des ovaires normaux et des évaluations endocriniennes et cytogénétiques normales. La colère et coll. (1966) ont signalé 3 sœurs touchées. Phaneuf (1947) a décrit la malformation chez 2 paires de sœurs dont les mères étaient sœurs. Bryan et coll., (1949) ont mentionné que dans l’un de leurs 100 cas, une sœur avait une absence congénitale du vagin et 2 avaient une sœur avec une aménorrhée primaire. Jones et Mermut (1972) ont conclu que la plupart des cas signalés précédemment, à l’exception de ceux de Anger et coll. (1966), étaient des cas de féminisation testiculaire (300068). Ils ont signalé 2 sœurs touchées. Le caryotype était normal.,

Las Casas dos Santos (1888) a signalé des cas familiaux et a fait référence à un rapport de Squarey de 3 sœurs qui avaient une tante maternelle sans menstruation et 3 autres tantes stériles; à un rapport de Phillips de 2 sœurs avec une absence congénitale de l’utérus et du vagin (sans information à l’appui) et à un rapport de Hauff d’une personne sans utérus, trompes ou ovaires, dont la sœur avait 2 filles atteintes de la même maladie. La dernière est clairement la féminisation testiculaire, car l’auteur a eu l’occasion de chercher les ovaires (Jones, 1972).,

Wulfsberg et Grigbsy (1990) ont signalé la séquence de Rokitansky en association avec la séquence facioauriculovertébrale (syndrome de Goldenhar; 164210) et ont trouvé des rapports de 3 autres cas de ce type (Rapin et Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984).

Shokeir (1978) a décrit 18 femelles non apparentées, âgées de 15 à 28 ans, présentant une aplasie des dérivés du canal mullérien. Leurs plaintes étaient l’aménorrhée et la difficulté ou la douleur lors d’une tentative de rapport sexuel; l’absence du vagin et l’incapacité de palper l’utérus par voie rectale étaient des caractéristiques en tout., L’identification sexuelle féminine, la libido et les caractéristiques sexuelles secondaires féminines, ainsi que la stature, l’intellect, l’ouïe et la vision, étaient normales. La laparoscopie a montré un utérus absent, des tubes absents ou rudimentaires et des ovaires normaux. Sur les dix-huit, 14 avaient touché des proches. Le modèle de pedigree était compatible avec l’héritage autosomique dominant limité aux femmes. Le trouble a été transmis par des hommes normaux.

en raison de l’observation que les rats femelles ont montré une ouverture vaginale retardée et une réduction du nombre d’ovocytes lorsqu’ils sont nés de mères nourries avec un régime riche en galactose (Chen et al.,, 1981), Cramer et coll. (1987) ont analysé le sang pour la transférase dans 4 paires mère-fille dans lesquelles la fille avait une aplasie mullérienne. Dans 2 des paires mère-fille, ils ont constaté une carence en transférase. L’un était un hétérozygote Duarte (mère et fille); une sœur n’avait pas d’aplasie mullérienne, mais avait une ménopause prématurée. Dans la deuxième paire, le type de déficit en transférase de Los Angeles a été trouvé à l’état hétérozygote chez la mère et la fille. Dans ce cas, la mère était une très grande consommatrice de lait. Voir galactosémie (230400).

Bau et coll., (1994) ont rapporté le cas d’une femme de 32 ans avec la séquence de Rokitansky associée à une hypoplasie fémorale bilatérale (déficit focal fémoral proximal). Elle avait un vagin court et par échographie l’absence de l’utérus avec des reins normaux.

Guerrier et coll. (2006) ont examiné les caractéristiques cliniques du syndrome MRKH et des phénotypes D’association MURCS et ont discuté des hypothèses génétiques.

Morcel et coll. (2007) ont examiné les caractéristiques cliniques et la prise en charge du syndrome MRKH.

Adysplasie urogénitale

Buchta et al., (1973) ont décrit une femme avec une agénésie rénale unilatérale qui a donné naissance à 2 enfants avec la même condition et un troisième enfant avec une agénésie rénale bilatérale. Un autre membre de la famille n’avait pas de rein gauche et de trompe de Fallope et avait un bicorne utérin avec une trompe de Fallope droite normale. L’aînée de 2 filles atteintes d’aplasie rénale unilatérale avait une aménorrhée primaire due à une atrésie vaginale avec absence des trompes de Fallope et de l’utérus (Opitz, 1987). Buchta et coll. (1973) ont postulé une relation entre l’adysplasie rénale et l’atrésie vaginale, également connue sous le nom de syndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster.,

Knudsen et coll. (1979) ont rapporté un homme de 38 ans avec une agénésie rénale unilatérale et un kyste vésiculaire séminal ipsilatéral dont la sœur avait des malformations embryologiquement analogues, un kyste du canal de Gartner, un utérus bicornué et une agénésie rénale.

Schimke et King (1980) ont observé une transmission à 3 générations de l’agénésie rénale-dysgénésie avec anomalie utérine. Le proband a été trouvé sur le travail-up, incité par l  » examen prénuptial, avoir un utérus didelphique avec une poche vaginale gauche aveugle, et le rein gauche absent., La femme a par la suite donné naissance à un nourrisson prématuré qui est décédé peu de temps après la naissance d’une insuffisance pulmonaire. Le nourrisson avait une dolichocéphalie, des oreilles basses et un nez Déformé. L’autopsie a montré une hypoplasie pulmonaire et une agénésie rénale presque totale. »Le vagin, l’utérus et les trompes de Fallope étaient tout à fait normaux. Le père du proband avait une agénésie rénale unilatérale. Schimke et King (1980) ont suggéré que les défauts de développement des canaux mésonéphriques et paramésonéphriques pourraient avoir une base génétique commune., Ils ont suggéré la désignation « adysplasie urogénitale héréditaire » pour la combinaison d’anomalies du canal mullérien avec des erreurs de développement des voies urinaires. Souvent l’assentiment de ces défauts est mal documentée, apparemment en raison de la concentration sur l’un à l’exclusion de l’autre.

Battin et coll. (1993) ont signalé une famille présentant une agénésie rénale unilatérale ou bilatérale associée à des anomalies mullériennes, telles que l’atrésie vaginale., La famille a fourni un soutien pour un modèle autosomique dominant d’hérédité avec pénétrance incomplète et expressivité variable dans l’adysplasie rénale héréditaire associée à des défauts mullériens.

Drummond et coll. (2008) ont étudié 6 patients Brésiliens de 46,XX avec le défaut MRKH, dont 2 étaient des Sœurs. Tous présentaient des caractéristiques sexuelles secondaires normales, aucun signe clinique d’hyperandrogénie et une atrésie utérine et vaginale supérieure rudimentaire à l’échographie pelvienne; 2 patients présentaient également une agénésie rénale unilatérale, mais aucun ne présentait de malformations squelettiques ou autres., Les niveaux d’androgènes étaient banals chez tous les patients sauf 1, qui avaient un niveau basal élevé de 17-Hydroxyprogestérone; les niveaux de 17-Hydroxyprogestérone stimulés par L’ACTH chez ce patient étaient dans les limites normales, à l’exclusion de l’hyperplasie congénitale des surrénales.

En 2 sans rapport avec les femmes avec müller conduit échec, Taneja et coll. (1986) ont trouvé une translocation identique, t(12;14) (q14;q31)., Les caractéristiques cliniques étaient une aménorrhée primaire avec une apparence normale, une taille, un comportement et des caractéristiques sexuelles secondaires, un vagin aveugle et, par échographie, des trompes de Fallope et un utérus absents. La découverte de la translocation suggère qu’un gène sur le chromosome 12 ou 14 peut être impliqué.

Ogata et coll. (2000) ont signalé 10 patients Japonais atteints de monosomie du chromosome 10q26. Six patients présentaient des anomalies urinaires telles que le reflux vésico-urétéral et le rein hypoplasique, et 8 présentaient des anomalies génitales telles que micropénis, hypospadias, cryptorchidie et grandes lèvres hypoplasiques., L’analyse des microsatellites a révélé que l’hémizygosité de la région distale à D10S186 était partagée par les cas d’anomalies urinaires, et que la région distale à D10S1248 était commune aux cas d’anomalies génitales. Huit patients avaient 2 copies des gènes PAX2 (167409), GFRA1 (601496) et EMX2 (600035) sur 10Q distal. Miyamoto et al. (1997) ont trouvé des défauts de développement urogénital chez des souris dépourvues D’Emx2.

Cheroki et coll., (2006) ont rapporté une jeune brésilienne de 17 ans qui avait un utérus rudimentaire et une agénésie vaginale avec des caractéristiques sexuelles secondaires normales chez qui ils ont identifié une délétion de 4 Mo au chromosome 22q11. Les caractéristiques supplémentaires comprenaient des troubles d’apprentissage légers à modérés, des anomalies craniofaciales mineures avec un visage long, un nez proéminent, un philtrum court et un palais haut, une scoliose dorso-lombaire légère et une légère augmentation de l’arc aortique. Elle a également eu une hypothyroïdie secondaire à une thyroïdite de Hashimoto. Cheroki et coll., (2006) ont noté que la délétion du patient comprenait des locus responsables du syndrome de DiGeorge (188400) et du syndrome vélocardiofacial (192430). Cheroki et coll. (2008) ont en outre cartographié le réarrangement chez ce patient, révélant que la délétion s’étendait sur 2,5 Mo mais était interrompue par un petit segment chromosomique avec un numéro de copie apparemment normal, contenant le gène TBX1 (602054). Le patient a également été noté pour avoir une agénésie du rein droit.

Cheroki et coll., (2008) ont réalisé array CGH sur 14 patientes atteintes d’aplasie mullérienne et de caractéristiques supplémentaires, notamment des anomalies des voies urinaires, des anomalies cardiaques et squelettiques, une déficience auditive et un retard mental. Quatre (29%) des 14 patients, dont 1 a déjà été étudié par Cheroki et al. (2006), ont montré des altérations submicroscopiques du nombre de copies affectant les chromosomes 1q21.1, 17q12 (voir 614527), 22q11.21 et Xq21.31. Les altérations étaient également présentes chez la mère non affectée d’un patient, suggérant une pénétrance incomplète et/ou une expressivité variable. Cheroki et coll., (2008) ont noté que ces résultats suggèrent une implication de régions chromosomiques jusque-là inconnues dans l’aplasie mullérienne, indiquant spécifiquement LHX1 (601999) et KLHL4 (300348) comme gènes candidats.

Bernardini et coll. (2009) ont rapporté 2 patientes atteintes du syndrome MRKH qui avaient des délétions identiques de novo de 1,5 Mb au chromosome 17q12. L’une était une femme de 20 ans avec des traits faciaux légèrement dysmorphiques qui s’est présentée pour l’évaluation de l’aménorrhée primaire et avait une absence totale de l’utérus et du vagin; L’IRM pelvienne a montré des ovaires et des reins bilatéraux normaux., L’autre patiente était une fille de 15 ans qui avait des kystes rénaux bilatéraux notés à l’échographie fœtale et à l’âge de 5 ans avait de petits reins multicystiques à l’échographie. À 12 ans, la ménarche était compliquée par un hématocolpos dû à l’agénésie des tiers supérieur et moyen du vagin, qui a été corrigée chirurgicalement. Lors de la laparoscopie, des malformations mullériennes ont été observées, y compris l’utérus unicornu droit, la corne gauche rudimentaire Non concertante et l’hématosalpinx droit. La croissance et le développement psychomoteur étaient normaux chez les deux patients, et les deux avaient des taux de glucose sanguin normaux.,

Nik-Zainal et coll. (2011) ont effectué un tableau CGH sur des échantillons D’ADN d’une cohorte de 63 personnes atteintes d’aplasie mullérienne et ont constaté que 9 (14%) présentaient des variantes du nombre de copies, dont 4 avec microdélétion à 16p11.2, 4 avec microdélétion à 17q12 et 1 avec microdélétion à 22q11.2 distal. Des microdélétions à 16p11.2 ou 17q12 ont été trouvées dans 4 des 38 cas (10,5%) avec une aplasie mullérienne isolée, et à 16p11.2, 17q12 ou 22q11.2 dans 5 des 25 cas (20%) avec une aplasie mullérienne syndromique.

Timmreck et coll., (2003) ont examiné la relation entre les mutations du gène régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR; 602421) et l’absence congénitale de l’utérus et du vagin (CAUV). Les mutations CFTR sont associées à une absence bilatérale congénitale du canal déférent (CBAVD; 277180). La CBAVD est causée par une perturbation du canal déférent, un dérivé du canal de Wolff. Étant donné que le développement embryologique des canaux mullériens dépend directement du développement normal antérieur des canaux wolffiens, les mêmes produits géniques peuvent être nécessaires au développement embryologique normal des deux systèmes canalaires., Timmreck et coll. (2003) ont étudié des échantillons D’ADN de 25 patients atteints de CAUV pour la présence de 33 des mutations CFTR les plus courantes. Deux patients étaient hétérozygotes pour des mutations CFTR. L’une était la mutation W1282X (602421.0022) et l’autre était la mutation delF508 (602421.0001). L’incidence des 33 mutations CFTR trouvées chez les patients avec CAUV (8%) était deux fois supérieure à celle trouvée dans la population générale (4%), mais beaucoup moins que l’incidence des mutations CFTR chez les hommes avec CBAVD (80%). Timmreck et coll., (2003) ont conclu qu’il est peu probable que les mutations CFTR causent le CAUV chez les femelles, mais que le CAUV chez les femelles peut être le même trouble que le CAUVD chez les mâles qui n’ont pas de mutations CFTR.

Jacquinet et coll. (2020) ont effectué un séquençage ciblé du gène GREB1L (617782) chez 68 individus non apparentés atteints de MRKH ou de malformations utérines. Six variants de signification incertaine selon les critères de L’ACMG ont été identifiés dans cette cohorte, dont 5 mutations missense et 1 mutation synonyme., Une des mutations missense (E93K) a été identifiée chez un individu (U120) avec MRKH et un individu (U149) et une famille (Famille 9) avec récurrence de malformations utérines et rénales. Cette variante avait une fréquence d’allèles mineurs de 0,004939 dans la population européenne dans la base de données gnomAD. Jacquinet et coll. (2020) ont conclu que les mutations hétérozygotes GREB1L peuvent contribuer à L’HMR, mais que la pénétration complète de la maladie nécessite probablement des contributions de facteurs génétiques ou environnementaux supplémentaires.

l’Exclusion des Études

Clément-Ziza et coll., (2005) ont analysé le gène WNT4, mais n’ont identifié aucune mutation chez 19 patients atteints d’aplasie mullérienne de 15 familles, dont 11 présentaient des anomalies utérines symétriques typiques de RKH et 6 présentaient des anomalies utérines asymétriques et rénales; une étude utérine complète n’était pas disponible dans 4 cas. Clément-Ziza et coll. (2005) ont conclu que WNT4 n’est pas un gène pathogène majeur dans L’anomalie MRKH.

Cheroki et coll. (2006) n’ont pas trouvé de mutations dans le gène WNT4 chez 25 femmes présentant L’anomalie MRKH.

Biason-Lauber et coll., (2007) n’ont trouvé aucune mutation dans le gène WNT4 chez 5 patients présentant divers degrés d’anomalies mullériennes, dont 2 présentaient également une agénésie rénale et une dysplasie, et tous étaient négatifs pour la mutation du gène TCF2 (189907).

Philibert et coll. (2008) n’ont trouvé aucune mutation dans le gène WNT4 chez 27 adolescentes présentant une aménorrhée primaire, un caryotype XX et des anomalies du canal mullérien, qui étaient négatives pour la mutation du gène TCF2.

chez 6 patients Brésiliens 46,XX présentant le défaut MRKH, Drummond et al. (2008) ont séquencé le gène WNT4 mais n’ont trouvé aucune variation nucléotidique dans les exons codants.,

Bernardini et coll. (2009) ont effectué une analyse ciblée du réseau du chromosome 17 CGH chez 20 patients MRKH consécutifs, mais n’ont détecté aucune anomalie; le séquençage direct des gènes candidats TCF2 et LHX1 (601999) n’a révélé aucune mutation pathogène.