Protein s Deficiency
Protein s est une glycoprotéine plasmatique dépendante de la vitamine K (635 acides aminés; Mr, 70 kDa) qui est principalement synthétisée dans le foie mais aussi dans les cellules endothéliales, les mégacaryocytes et les cellules de Leydig du testicule.La protéine 275 s est un cofacteur non enzymatique pour l’inactivation médiée par L’APC des facteurs VIIIa et Va., En outre, la protéine S peut présenter une activité anticoagulante indépendante de L’APC en se liant et en inhibant directement le facteur VIIIa dans le complexe tenase, ainsi que les facteurs Va et Xa dans le complexe prothrombinase. L’extrémité aminoterminale de la molécule se compose d’un domaine Gla, d’un domaine d’acides aminés du cycle aromatique, d’une région sensible à la thrombine et de quatre domaines de type EGF; l’extrémité carboxyterminale comprend un domaine de type globuline liant les hormones sexuelles plutôt qu’un domaine de protéase à sérine., Environ 60% à 70% de la protéine S plasmatique totale circule liée de manière non covalente en stœchiométrie 1:1 à une protéine régulatrice du complément, la protéine de liaison C4b (c4bpß+), et est inactive. Le reste circule sous forme de protéine s « libre” (concentration plasmatique, 150 nM) avec une demi‐vie plasmatique de 96 heures.
le gène de la protéine S (PROS, PSa) est situé sur le bras court du chromosome 3 (3p11.1–3p11.2) et se compose de 15 exons qui couvrent 80 kb. De plus, une protéine S pseudogène (PSß) avec 96,5% d’homologie à PSa est située à moins de 4 centimorganes (cM) du gène PROS., Le déficit congénital en protéines s est hérité comme un trouble autosomique dominant avec pénétrance variable. La prévalence de la carence en protéines s dans la population normale est d’environ 200 pour 100 000 (Voir tableau 14-8).
parmi les déficiences congénitales connues qui peuvent conduire à la thrombophilie, le test et l’interprétation sont les plus difficiles pour le déficit en protéine S. Sur la base des taux d’antigènes plasmatiques totaux et libres de la protéine S, le déficit en protéine s a été initialement classé en trois phénotypes; tous les trois ont une activité réduite de la protéine s., Le déficit en protéines de type I se compose de niveaux réduits d’antigène total et libre de protéines s,276,277 le type II se compose de niveaux normaux d’antigène total et libre de protéines s, et le type III comprend des niveaux normaux d’antigène total de protéines s mais réduit d’antigène libre de protéines s. Cependant, des mutations ont été identifiées chez seulement 44% des individus avec un phénotype de type III, ce qui soulève la possibilité que certains de ces cas représentent des anomalies acquises.,278 des études plus récentes montrent que de nombreux patients présentant un déficit de type III présentent le même défaut moléculaire que ceux présentant un déficit de type I et que l’augmentation liée à l’âge du C4BPß+ mais pas de la protéine S conduit au phénotype de type III.200 275 environ les deux tiers des patients déficients en protéines s ont un phénotype de type I et un tiers un phénotype de type III; le phénotype de type II est rare., Cependant, étant donné que la plupart des laboratoires ont déjà testé la carence en protéines s avec un test d’antigène de la protéine s libre, et en raison de notre incapacité à mesurer toutes les activités anticoagulantes de la protéine s, la prévalence réelle de la carence en protéines s de type II est inconnue.
Les tests d’activité des protéines plasmatiques s (p. ex., cofacteur APC) sont des tests modifiés à base de PTT ou de PT dans lesquels les niveaux de protéines s du patient sont directement proportionnels à l’activité du cofacteur de la protéine S dans l’allongement du temps de coagulation induit par APC., Dans le test de protéine fonctionnelle s à base de PTT, le plasma du patient est dilué dans du plasma déficient en protéine s; des quantités fixes d’APC et de facteur Va sont ajoutées et le temps de coagulation est mesuré. Les tests à base de PT sont effectués de la même manière, ou la protéine native C du patient peut être activée en APC par addition de Protac. Les essais de première génération ont révélé une activité s faussement faible en présence d’une résistance à L’APC, de la mutation de Leiden du facteur V ou d’une augmentation des activités du facteur II (Prothrombine), VII ou VIII., En outre, l’allongement de la durée de référence du PTT dû à l’héparine ou à un anticoagulant lupique a rendu le test non interprétable. Les tests de génération plus récente sont moins sensibles à une telle interférence en raison d’une plus grande dilution du plasma patient dans le plasma déficient en protéine S, de l’ajout d’une quantité accrue de facteur Va et de l’inclusion de polybrène pour neutraliser tout effet d’héparine. Cependant, une augmentation de l’activité du facteur VIII (comme cela se produit avec une thrombose aiguë ou toute autre cause de réaction en phase aiguë) peut encore entraîner une activité faussement faible de la protéine S avec des dosages à base de PTT.,
Les tests précoces des niveaux de protéines plasmatiques de la protéine s ont généralement mesuré L’antigène total de la protéine s par ELISA. Les taux d’antigène de la protéine s libre ont été mesurés dans le surnageant plasmatique après précipitation de complexes protéiques se liant à la protéine S:C4B avec 3,75% de polyéthylène glycol (PEG) 6000. Des tests plus récents mesurent directement et sans précipitation de PEG l’antigène de la protéine s libre avec L’utilisation D’un anticorps monoclonal ELISA spécifique à l’antigène de la protéine s libre.,
des tests pour l’activité de la protéine S ou le niveau d’antigène de la protéine s libre peuvent être utilisés pour les tests initiaux de carence en protéine s.275 un test de dépistage de l’activité de la protéine S peut identifier une carence en protéine S de type II qui serait omise avec un test d’antigène de la protéine s libre. Cependant, les tests d’activité de la protéine s sont sujets à des interférences potentielles et doivent être utilisés avec prudence comme test initial. Une faible activité de la protéine s doit être confirmée par un dosage de l’antigène de la protéine s libre., Si le résultat initial du test de protéine s est faible avec l’une ou l’autre méthode, le résultat doit être confirmé sur un échantillon différent prélevé après qu’il a été vérifié que toutes les causes potentiellement acquises de carence en protéine s ont été exclues ou corrigées. Les tests de Routine des niveaux d’antigène de la protéine S totale sont inutiles, mais peuvent être utiles si le niveau d’antigène de la protéine s libre et/ou l’activité de la protéine s est faible.
Les taux de protéines néonatales s sont d’environ 35% et se rapprochent des taux adultes vers l’âge de 1 an.,275 les niveaux de protéines S sont généralement plus faibles chez les femmes préménopausées que chez les femmes ménopausées, et les niveaux augmentent avec l’âge tant chez les hommes que chez les femmes. Les niveaux sont réduits par une carence en vitamine K, des anticoagulants oraux (antagonistes de la vitamine K), une maladie du foie,une thrombose aiguë, une septicémie 279, une ICF/DIC,une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), 280 et un traitement par L‐asparaginase, et chez les femmes, par des contraceptifs oraux, une grossesse et un traitement par œstrogènes., Bien que les mesures de l’antigène de la protéine S totale soient généralement augmentées chez les personnes atteintes du syndrome néphrotique, les niveaux d’antigène de la protéine s libre et l’activité de la protéine S peuvent être réduits en raison de la perte de la protéine s libre dans l’urine et de l’élévation des niveaux de protéines273 chez les patients qui sont stablement anticoagulés sous warfarine, une suspicion de carence congénitale en protéine S peut être augmentée lorsque l’activité de la protéine s est réduite de manière discordante par rapport à l’activité du facteur II (Prothrombine), un zymogène dépendant de la vitamine K ayant une demi–vie plasmatique similaire., Cependant, le diagnostic définitif nécessite des mesures répétées après que le patient a cessé le traitement par la warfarine pendant au moins 4 à 6 semaines, de préférence plus longtemps. S’il n’est pas possible d’arrêter la warfarine en raison de la gravité de la diathèse thrombotique, ces personnes peuvent être étudiées pendant le traitement par héparine, qui ne modifie pas les niveaux d’antigène de la protéine s libre. Les études familiales peuvent également être utiles pour confirmer un diagnostic de carence congentielle en protéines S. L’incidence et le risque relatif de TEV au premier cycle de vie (incident) et récurrent sont présentés dans le tableau 14-8.