en 1987, Manfred a commencé à travailler avec la Ligue majeure de Baseball (MLB) pendant la négociation collective. Pendant la grève de la MLB de 1994-1995, il a agi à titre d’avocat externe pour les propriétaires. Il s’est joint à la MLB à temps plein en 1998, en tant que Vice-Président Exécutif de L’économie et des affaires de la Ligue. Manfred a négocié la première entente de dépistage de drogues de la MLB avec la Major League Baseball Players Association (MLBPA) en 2002, et a représenté la MLB dans les négociations avec la MLBPA lors de la formation de nouvelles conventions collectives en 2002, 2006 et 2011., En 2013, Manfred a dirigé L’enquête de la MLB sur le scandale Biogenesis.
Manfred au match des Étoiles de la Ligue majeure de Baseball 2015
à la fin de la saison 2013, le Commissaire de Baseball Bud Selig a promu Manfred au poste de directeur des opérations de la MLB. Le poste était vacant depuis la démission de Bob DuPuy en 2010. À la suite de L’annonce de la retraite de Selig, effective après la saison 2014, Manfred est devenu finaliste pour lui succéder à titre de commissaire.,
Le 14 août 2014, les propriétaires de la MLB ont élu Manfred pour succéder à Selig, battant le Président des Red Sox de Boston Tom Werner et le vice-président exécutif des affaires de la MLB Tim Brosnan. Manfred a pris ses fonctions le 25 janvier 2015. Il a déclaré que ses principaux objectifs en tant que commissaire étaient la sensibilisation des jeunes, l’adoption de la technologie, l’accélération du rythme du jeu, le renforcement des relations avec les joueurs et la création d’un fonctionnement commercial plus unifié.,
en tant que commissaire, Manfred a instauré des règles avant le début de la saison 2015 pour régler le rythme du jeu, y compris le fait que les frappeurs restent dans la boîte du frappeur et l’installation d’horloges pour limiter le temps passé autour des pauses publicitaires. Avant la saison 2018, Manfred a introduit plus de changements de règles pour affecter le rythme de jeu, y compris la réduction du temps dans les pauses commerciales et la limitation des visites des joueurs au monticule du lanceur. Il a également plaidé en faveur de franchises d’expansion, énumérant Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montréal et Vancouver comme emplacements possibles pour de nouvelles équipes.,
Le 15 novembre 2018, les propriétaires ont prolongé le contrat de Manfred jusqu’à la saison 2024.